Właściwości farmakodynamiczne
Rysperydon

Mechanizm działania rysperydonu

Rysperydon jest wybiórczym antagonistą monoaminergicznym o unikatowych właściwościach farmakologicznych. Cechuje się wysokim powinowactwem do receptorów serotoninergicznych 5-HT2 oraz dopaminergicznych D2, co stanowi podstawę jego działania przeciwpsychotycznego.^{1 2}

Oprócz głównego mechanizmu działania, rysperydon wykazuje również powinowactwo do innych receptorów. Wiąże się z receptorami alfa-1-adrenergicznymi oraz, z mniejszym powinowactwem, z receptorami histaminergicznymi H1 i receptorami alfa-2-adrenergicznymi. Co istotne, rysperydon nie wykazuje powinowactwa do receptorów cholinergicznych, co wpływa na jego profil działań niepożądanych.^{3 4}

Zrównoważony antagonizm receptorowy

Pomimo silnego antagonizmu w stosunku do receptorów D2, co wiąże się z korzystnym wpływem na objawy wytwórcze schizofrenii, rysperydon w mniejszym stopniu ogranicza aktywność motoryczną i wywołuje katalepsję w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami.^{5 6}

Szczególnie ważnym aspektem działania rysperydonu jest zrównoważony ośrodkowy antagonizm w stosunku do receptorów serotoninergicznych i dopaminergicznych. Ta właściwość może być odpowiedzialna za zmniejszenie prawdopodobieństwa wystąpienia pozapiramidowych działań niepożądanych oraz rozszerzenie działania terapeutycznego na objawy negatywne i zaburzenia afektywne występujące w przebiegu schizofrenii.^{7 8}

Skuteczność kliniczna w leczeniu schizofrenii

Skuteczność rysperydonu w krótkotrwałej terapii schizofrenii została potwierdzona w wielu badaniach klinicznych. Przeprowadzono cztery kluczowe badania trwające od 4 do 8 tygodni, obejmujące ponad 2500 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii.⁹

Badania kontrolowane placebo

W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, w którym stopniowo zwiększano dawki rysperydonu do 10 mg/dobę (podawane dwa razy na dobę), wykazano wyższą skuteczność rysperydonu w porównaniu z placebo według oceny w skali Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS).¹⁰

W kolejnym, 8-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo zastosowano cztery stałe dawki rysperydonu (2 mg, 6 mg, 10 mg i 16 mg na dobę, podawane dwa razy dziennie). Wszystkie badane grupy wykazywały lepsze wyniki w skali Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) w porównaniu z grupą placebo.¹¹

Badania porównawcze dawek

W 8-tygodniowym badaniu porównującym pięć stałych dawek rysperydonu (1 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg i 16 mg na dobę, podawanych dwa razy na dobę) stwierdzono, że grupy otrzymujące dawki 4 mg, 8 mg i 16 mg na dobę wykazały lepsze wyniki w skali PANSS w porównaniu z grupą otrzymującą 1 mg rysperydonu.¹²

W 4-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, porównującym dwie stałe dawki rysperydonu (4 mg i 8 mg na dobę, podawane raz na dobę), obie grupy uzyskały lepsze wyniki w skali PANSS w porównaniu z placebo. Badanie to wykazało zarówno poprawę w zakresie całkowitego wyniku PANSS, jak i znaczącą odpowiedź kliniczną (definiowaną jako >20% zmniejszenie całkowitego wyniku PANSS). ^{20% zmniejszenia całkowitego wyniku PANSS).”>13}

Badania długoterminowe

W ramach długoterminowego badania, dorosłych pacjentów leczonych ambulatoryjnie, spełniających w większości kryteria DSM-IV dla schizofrenii i klinicznie stabilnych od co najmniej 4 tygodni podczas przyjmowania leków przeciwpsychotycznych, randomizowano do grup otrzymujących 2-8 mg rysperydonu na dobę lub haloperydol. Pacjentów obserwowano przez 1-2 lata pod kątem występowania nawrotów choroby. Analiza wyników wykazała, że u pacjentów przyjmujących rysperydon stwierdzono znacząco dłuższy okres do wystąpienia nawrotu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi haloperydol.^{14 15}

Skuteczność w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

Epizody maniakalne – monoterapia

Skuteczność rysperydonu w monoterapii ostrych epizodów manii związanych z zaburzeniem dwubiegunowym typu I została wykazana w trzech podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych na około 820 pacjentach z zaburzeniami dwubiegunowymi typu I zgodnie z kryteriami DSM-IV.¹⁶

W badaniach tych wykazano, że rysperydon podawany w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę (dawka początkowa 3 mg w dwóch badaniach i 2 mg w jednym badaniu) był znacząco skuteczniejszy od placebo w odniesieniu do wcześniej ustalonego punktu końcowego, którym była zmiana w stosunku do wyniku początkowego w skali Young Mania Rating Scale (YMRS) w tygodniu 3.¹⁷

Wtórne wyniki skuteczności były zgodne z wynikami pierwotnymi. Odsetek pacjentów, u których po 3 tygodniach zanotowano zmniejszenie o ≥50% łącznego wyniku YMRS w stosunku do wyniku początkowego, był znacząco większy dla rysperydonu niż dla placebo.¹⁸

Jedno z trzech badań obejmowało również grupę otrzymującą haloperydol i zastosowano w nim 9-tygodniową, podwójnie zaślepioną fazę podtrzymującą. Skuteczność rysperydonu została zachowana przez cały 9-tygodniowy okres terapii podtrzymującej. Zmiana w stosunku do wyniku początkowego w skali YMRS postępowała w trakcie badania i była w tygodniu 12 porównywalna dla rysperydonu i haloperydolu.¹⁹

Epizody maniakalne – terapia skojarzona

Skuteczność rysperydonu podawanego w skojarzeniu ze środkami stabilizującymi nastrój w leczeniu ostrej manii wykazano w dwóch trwających 3 tygodnie, podwójnie zaślepionych badaniach, obejmujących około 300 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla zaburzeń dwubiegunowych typu I.²⁰

W pierwszym 3-tygodniowym badaniu stwierdzono, że rysperydon w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę, z dawką początkową wynoszącą 2 mg na dobę, podawany z litem lub walproinianem, zapewniał osiąganie lepszego wyniku niż podawanie samego litu lub walproinianu. Efekt terapeutyczny oceniano na podstawie zmiany całkowitego wyniku w skali YMRS w tygodniu 3 względem wartości początkowej.²¹

W drugim, 3-tygodniowym badaniu, rysperydon podawany w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę, z początkową dawką 2 mg/dobę, w skojarzeniu z litem, walproinianem lub karbamazepiną nie okazał się skuteczniejszy niż sam lit, walproinian lub karbamazepina w obniżaniu wyniku w skali YMRS. Możliwym wyjaśnieniem niepowodzenia tego badania jest indukcja klirensu rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu pod wpływem karbamazepiny, co prowadzi do mniejszych niż terapeutyczne stężeń rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu.²²

Co istotne, w analizie post-hoc, po wykluczeniu grupy karbamazepinowej, rysperydon w skojarzeniu z litem i walproinianem zapewniał większe obniżenie wyniku w skali YMRS w porównaniu z działaniem samego litu lub walproinianu.²³

Skuteczność w leczeniu uporczywej agresji w otępieniu

Skuteczność rysperydonu w leczeniu Behawioralnych i Psychologicznych Objawów Demencji (BPSD), obejmujących zaburzenia zachowania, takie jak: agresja, pobudzenie, psychoza, nadmierna aktywność i zaburzenia afektywne, wykazano w trzech podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach, przeprowadzonych z udziałem 1150 pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.²⁴

W jednym z badań zastosowano stałe dawki rysperydonu wynoszące 0,5 mg, 1 mg i 2 mg na dobę. W dwóch pozostałych badaniach z elastyczną dawką, podawano rysperydon w dawkach od 0,5 mg do 4 mg na dobę oraz odpowiednio od 0,5 mg do 2 mg na dobę.²⁵

Stwierdzono statystycznie istotną i klinicznie znaczącą skuteczność rysperydonu w leczeniu agresji, i mniej znaczną w leczeniu pobudzenia i psychozy u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem. Efekty terapeutyczne mierzono przy użyciu skali Behavioural Pathology In Alzheimer’s Disease Rating Scale (BEHAVE-AD) oraz Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI).²⁶

Działanie terapeutyczne rysperydonu wykazywało niezależność od kilku istotnych czynników:²⁷

• wyniku w skali Mini-Mental State Examination (MMSE), a w konsekwencji od zaawansowania otępienia
• uspokajających właściwości rysperydonu
• obecności lub braku psychozy
• typu otępienia – związanego z chorobą Alzheimera, naczyniowego lub mieszanego

²⁸

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Zaburzenia zachowania

Skuteczność rysperydonu w krótkotrwałym leczeniu zachowań destrukcyjnych wykazano w dwóch podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach przeprowadzonych z udziałem 240 pacjentów w wieku od 5 do 12 lat.²⁹

Pacjenci włączeni do badania spełniali kryteria diagnostyczne DSM-IV dla zaburzeń zachowania (disruptive behaviour disorders – DBD) oraz charakteryzowali się graniczną funkcją intelektualną lub łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem zdolności uczenia się i (lub) upośledzeniem psychicznym.³⁰

W przeprowadzonych badaniach stwierdzono, że rysperydon w dawkach od 0,02 do 0,06 mg/kg masy ciała na dobę był znacznie skuteczniejszy od placebo w odniesieniu do osiągania pierwotnego punktu końcowego, którym była zmiana wyniku w podskali Conduct Problem skali Nisonger-Child Behaviour Rating Form (N-CBRF) względem wartości początkowej w tygodniu 6.³¹

Skuteczność postaci o przedłużonym uwalnianiu

Skuteczność rysperydonu w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu (Rispolept Consta) w leczeniu objawów zaburzeń psychotycznych (schizofrenii lub zaburzeń schizoafektywnych) określono w próbie klinicznej z okresem obserwacji wynoszącym 12 tygodni, z grupą kontrolną placebo, z udziałem dorosłych pacjentów z psychozą, leczonych w szpitalu i ambulatoryjnie, którzy spełniali kryteria rozpoznania schizofrenii według DSM-IV.³²

W trwającym 12 tygodni badaniu porównawczym, z udziałem pacjentów ze schizofrenią o stabilnym przebiegu, wykazano równą skuteczność rysperydonu w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu oraz rysperydonu w postaci tabletek doustnych.³³

Skuteczność i bezpieczeństwo długotrwałego stosowania (50 tygodni) rysperydonu w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu określono także w badaniu otwartym z udziałem pacjentów z psychozą o stabilnym przebiegu, leczonych w szpitalu i ambulatoryjnie, którzy spełniali kryteria rozpoznania schizofrenii lub zaburzeń schizoafektywnych według DSM-IV. Podczas długotrwałego stosowania skuteczność się utrzymywała.³⁴