Właściwości farmakokinetyczne
Rysperydon

Właściwości farmakokinetyczne rysperydonu

Rysperydon jest lekiem przeciwpsychotycznym, którego właściwości farmakokinetyczne charakteryzują się specyficznymi cechami mającymi istotny wpływ na skuteczność i bezpieczeństwo terapii. Substancja ta posiada aktywny metabolit – 9-hydroksyrysperydon, który wykazuje podobne właściwości farmakologiczne jak związek macierzysty. Rysperydon i 9-hydroksyrysperydon tworzą razem tzw. czynną frakcję przeciwpsychotyczną, odpowiedzialną za efekt terapeutyczny.^{1 2}

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Po podaniu doustnym rysperydon jest całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1-2 godzin. Bezwzględna dostępność biologiczna rysperydonu po podaniu doustnym wynosi 70% (CV=25%), co wskazuje na umiarkowany efekt pierwszego przejścia. Względna dostępność biologiczna rysperydonu uwolnionego z tabletki w porównaniu z roztworem doustnym wynosi 94% (CV=10%), co potwierdza wysoką skuteczność uwalniania substancji czynnej z postaci tabletki powlekanej.³

Obecność pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku, co jest istotną właściwością umożliwiającą podawanie rysperydonu niezależnie od posiłków. Stan stacjonarny dla rysperydonu osiągany jest szybko – u większości pacjentów już w ciągu jednego dnia terapii. Natomiast stan stacjonarny aktywnego metabolitu (9-hydroksyrysperydonu) występuje po 4-5 dniach stosowania leku.⁴

Dystrybucja i wiązanie z białkami osocza

Dystrybucja rysperydonu w organizmie przebiega szybko. Objętość dystrybucji wynosi 1-2 l/kg, co świadczy o znacznym przenikaniu leku do tkanek. W osoczu rysperydon wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami oraz kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi 90% dla rysperydonu i 77% dla 9-hydroksyrysperydonu.^{5 6}

Metabolizm i eliminacja rysperydonu

Procesy biotransformacji

Głównym szlakiem metabolicznym rysperydonu jest hydroksylacja, katalizada przez izoenzym CYP2D6 cytochromu P450, prowadząca do powstania aktywnego metabolitu 9-hydroksyrysperydonu. CYP2D6 podlega polimorfizmowi genetycznemu, co skutkuje zróżnicowanym metabolizmem leku u różnych pacjentów.⁷

Wyróżnia się dwie główne populacje pacjentów:

• Osoby intensywnie metabolizujące z udziałem CYP2D6 – szybko przekształcają rysperydon do 9-hydroksyrysperydonu
• Osoby słabo metabolizujące z udziałem CYP2D6 – przekształcają rysperydon do 9-hydroksyrysperydonu znacznie wolniej

⁸

Pomimo różnic w stężeniach poszczególnych związków (niższe stężenia rysperydonu i wyższe stężenia 9-hydroksyrysperydonu u osób intensywnie metabolizujących), farmakokinetyka czynnej frakcji przeciwpsychotycznej (rysperydon i 9-hydroksyrysperydon łącznie) jest podobna w obu populacjach zarówno po podaniu dawki jednorazowej, jak i wielokrotnych dawek. Jest to istotna cecha kliniczna, wskazująca na podobną skuteczność terapeutyczną niezależnie od genetycznie uwarunkowanego profilu metabolicznego pacjenta.⁹

Innym szlakiem metabolicznym rysperydonu jest N-dealkilacja. Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że rysperydon w klinicznie istotnych stężeniach nie hamuje znacząco metabolizmu leków ulegających przemianom katalizowanym przez izoenzymy cytochromu P450, w tym: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5, co sugeruje niskie ryzyko istotnych interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami metabolizowanymi przez wymienione enzymy.¹⁰

Wydalanie i okresy półtrwania

Rysperydon jest eliminowany głównie przez nerki. W ciągu tygodnia od podania leku około 70% dawki jest wydalane z moczem, a 14% z kałem. W moczu rysperydon oraz 9-hydroksyrysperydon stanowią 35-45% dawki, a pozostała część to nieaktywne metabolity.¹¹

Okresy półtrwania poszczególnych związków różnią się znacząco:

• Okres półtrwania rysperydonu: około 3 godziny (po podaniu doustnym pacjentom z psychozami)
• Okres półtrwania 9-hydroksyrysperydonu i czynnej frakcji przeciwpsychotycznej: około 24 godziny

¹²

Długi okres półtrwania czynnej frakcji przeciwpsychotycznej (24 godziny) umożliwia stosowanie rysperydonu w dawkowaniu raz na dobę, co może korzystnie wpływać na współpracę pacjenta w terapii.

Liniowość farmakokinetyki

Stężenie rysperydonu w osoczu w zakresie dawek terapeutycznych wykazuje zależność proporcjonalną do dawki, co oznacza, że farmakokinetyka substancji ma charakter liniowy. Właściwość ta pozwala na przewidywalne zwiększanie stężenia leku w organizmie wraz ze zwiększaniem dawki, ułatwiając dobór odpowiedniej dawki w praktyce klinicznej.¹³

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Osoby w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne dotyczące jednorazowej dawki rysperydonu podanego doustnie u osób w podeszłym wieku wykazały istotne różnice w porównaniu z młodymi dorosłymi:

• Większe stężenia w osoczu o średnio 43%
• Dłuższy okres półtrwania o 38%
• Zmniejszenie klirensu czynnej frakcji przeciwpsychotycznej o 30%

¹⁴

Zmiany te wskazują na konieczność uwzględnienia wieku pacjenta podczas doboru dawkowania rysperydonu, z tendencją do rozpoczynania terapii od niższych dawek u pacjentów geriatrycznych.

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce rysperydonu, zależne od stopnia niewydolności. Klirens czynnej frakcji przeciwpsychotycznej u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wynosi około 48% klirensu obserwowanego u młodych zdrowych dorosłych. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek klirens spada jeszcze bardziej – do około 31% wartości prawidłowej.¹⁵

Okres półtrwania czynnej frakcji przeciwpsychotycznej również ulega wydłużeniu:

¹⁶

Zmiany te wskazują na konieczność zmniejszenia dawki rysperydonu oraz wydłużenia odstępów między dawkami u pacjentów z niewydolnością nerek, szczególnie w przypadku ciężkich zaburzeń.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby stężenie całkowite rysperydonu w osoczu nie ulega istotnym zmianom. Jednak średnie stężenie wolnej (niezwiązanej z białkami) frakcji rysperydonu zwiększa się u tych pacjentów o około 37,1%, co może prowadzić do nasilenia działania leku.¹⁷

Interesujące jest, że klirens i okres półtrwania w fazie eliminacji podanego doustnie rysperydonu i czynnej frakcji przeciwpsychotycznej u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie różnią się znacząco od parametrów obserwowanych u młodych zdrowych osób.¹⁸

Dzieci i młodzież

U dzieci właściwości farmakokinetyczne rysperydonu, 9-hydroksyrysperydonu oraz czynnej frakcji przeciwpsychotycznej są zbliżone do właściwości farmakokinetycznych obserwowanych u osób dorosłych. Podobieństwo to stanowi podstawę do stosowania podobnych strategii dawkowania (dostosowanych oczywiście do masy ciała) w populacji pediatrycznej.¹⁹

Wpływ płci, rasy i palenia tytoniu

Analiza farmakokinetyki rysperydonu w populacji nie ujawniła istotnego wpływu czynników takich jak płeć, rasa czy palenie tytoniu na farmakokinetykę rysperydonu lub jego aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej. Brak takich zależności sugeruje, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania ze względu na wymienione czynniki.²⁰

Parametry farmakokinetyczne specjalnych postaci leku

Produkty o przedłużonym uwalnianiu

W przypadku iniekcyjnych postaci rysperydonu o przedłużonym uwalnianiu (np. Rispolept Consta, Risperidone Teva), profil farmakokinetyczny jest odmienny od postaci doustnych. Po wstrzyknięciu domięśniowym pojedynczej dawki obserwuje się:

• Początkowe uwolnienie małej dawki leku (< 1% całkowitej dawki)
• Następnie okres latencji trwający około 3 tygodni
• Główne uwalnianie rysperydonu rozpoczynające się po 3 tygodniach, trwające od 4. do 6. tygodnia i kończące się w 7. tygodniu

<sup data-drug="Rispolept Consta" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po wstrzyknięciu domięśniowym pojedynczej dawki produktu leczniczego Rispolept Consta, profil uwalniania leku składa się z początkowego uwolnienia małej dawki leku (21

Ze względu na opóźnione uwalnianie, w okresie pierwszych 3 tygodni stosowania postaci o przedłużonym uwalnianiu konieczne jest podawanie uzupełniających leków przeciwpsychotycznych w postaci doustnej, aby zapewnić ciągłość efektu terapeutycznego.²²

Faza eliminacji po ostatnim wstrzyknięciu postaci o przedłużonym uwalnianiu kończy się po około 7-8 tygodniach, co należy uwzględnić przy planowaniu zmian w terapii.²³

Formy doustne o szybkim rozpadzie

Formy doustne rysperydonu ulegające szybkiemu rozpadowi w jamie ustnej (np. Torendo Q-Tab) są biorównoważne z konwencjonalnymi tabletkami powlekanymi, co oznacza, że ich parametry farmakokinetyczne są porównywalne i nie wymagają modyfikacji dawkowania przy zmianie postaci leku.²⁴

Podobnie, roztwór doustny rysperydonu (np. Rispolept, Orizon, Ryspolit) jest biorównoważny z tabletkami powlekanymi, co daje możliwość elastycznego doboru postaci leku w zależności od preferencji i potrzeb pacjenta.²⁵

Znaczenie kliniczne właściwości farmakokinetycznych

Właściwości farmakokinetyczne rysperydonu mają istotne znaczenie w praktyce klinicznej:

• Całkowite wchłanianie leku i niezależność tego procesu od obecności pokarmu umożliwiają elastyczność w podawaniu leku
• Krótki czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego (1 dzień dla rysperydonu) pozwala na szybkie uzyskanie stabilnego efektu terapeutycznego
• Długi okres półtrwania czynnej frakcji przeciwpsychotycznej (24 godziny) umożliwia dawkowanie raz na dobę
• Liniowa zależność farmakokinetyki ułatwia przewidywanie efektów zmian dawkowania
• Podobne właściwości farmakokinetyczne czynnej frakcji u osób z różnymi fenotypami CYP2D6 eliminują konieczność modyfikacji dawek ze względu na polimorfizm genetyczny
• Istotne różnice farmakokinetyczne u osób starszych i pacjentów z niewydolnością nerek wymagają dostosowania dawkowania w tych grupach

²⁶