Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podtlenek azotu

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania podtlenku azotu

Dane przedkliniczne dotyczące podtlenku azotu, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych, oceniały bezpieczeństwo substancji w aspektach genotoksyczności, działania rakotwórczego oraz wpływu na organizmy modelowe po podaniu wielokrotnym. Wyniki tych badań nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka w warunkach standardowego zastosowania klinicznego.¹²

Neurotoksyczność

Wykazano, że długotrwała ekspozycja na podtlenek azotu w stężeniach od 15% do 50% może wywoływać neuropatię u różnych gatunków zwierząt, w tym u rudawek (nietoperzy owocowych), świń i małp.³⁴

Badania wykazały, że krótkotrwała ekspozycja na podtlenek azotu może spowodować przemijające uszkodzenie neuronów zlokalizowanych w tylnym zakręcie obręczy i korze retrosplenialnej. Dalsza, przedłużona ekspozycja może prowadzić do postępującego obumierania komórek nerwowych. Istotne jest, że można zapobiegać takiemu oddziaływaniu neurotoksycznemu, w tym obumieraniu komórek, stosując anestetyki o działaniu GABA-ergicznym.⁵⁶

Kluczowym czynnikiem w rozwoju neurotoksyczności wydaje się być czas blokowania receptorów glutaminianowych (podtypu NMDA). Nie ma jednak pewności, czy takie działanie może występować u ludzi, a jeśli tak, to w jakim stopniu. Warto podkreślić, że mimo ponad 150-letniego stosowania podtlenku azotu w medycynie, nie było dotąd doniesień o podobnych działaniach neurotoksycznych u ludzi.⁷⁸

Należy zaznaczyć, że nie można właściwie ocenić, w jakim stopniu potencjalne działanie neurotoksyczne jest ograniczane lub eliminowane przez inne anestetyki. Wynika to z faktu, że podtlenek azotu w dużych dawkach jest podawany tylko podczas znieczulenia, zwykle nie dłużej niż przez 6 godzin, i zawsze w skojarzeniu z innym anestetykiem.⁹¹⁰

Wpływ na metabolizm witaminy B12 i kwasu foliowego

Ważnym mechanizmem oddziaływania podtlenku azotu w kontekście bezpieczeństwa przedklinicznego jest jego wpływ na metabolizm witaminy B12. Podtlenek azotu dezaktywuje witaminę B12, która stanowi koenzym syntazy metioninowej – enzymu katalizującego tworzenie tetrahydrofolianu i metioniny. Te substancje są niezbędne do syntezy DNA i procesów metylacji w organizmie.¹¹¹²

Długotrwała ciągła ekspozycja na podtlenek azotu w stężeniu 15-50%, ze względu na zaburzenia metabolizmu kwasu foliowego, może powodować embriopatię, neuropatię, zaburzenia hematologiczne i immunomodulację u ludzi.¹³

Toksyczność reprodukcyjna

Badania na zwierzętach wykazały możliwy wpływ podtlenku azotu na reprodukcję i rozwój. U szczurów teratogenne działanie podtlenku azotu obserwowano po przewlekłym narażeniu na stężenia większe niż 500 ppm.¹⁴

W badaniach na ciężarnych szczurach, które były narażone na działanie 50-75% podtlenku azotu przez 24 godziny każdego dnia między 6 a 12 dniem ciąży, stwierdzano większą częstość występowania utraty ciąży oraz wad wrodzonych żeber i kręgosłupa.¹⁵

Po ciągłej ekspozycji gryzoni na wysokie stężenia podtlenku azotu obserwowano:

• Zmniejszenie płodności
• Zwiększenie śmiertelności płodów
• Zwiększenie ryzyka poronienia
• Zahamowanie wzrostu płodów
• Wady kośćca
• Situs inversus (odwrócenie trzewi)

¹⁶

Badania na gryzoniach wykazały niekorzystny wpływ podtlenku azotu na narządy rozrodcze. Długotrwałe narażenie na śladowe stężenia podtlenku azotu (≤1%) w sposób niekorzystny wpłynęło na płodność u samców i samic szczurów, powodując niewielki, zależny od dawki wzrost resorpcji i spadek liczby żywych urodzeń.¹⁷¹⁸

Co istotne, podobnych efektów nie zaobserwowano u królików ani myszy.¹⁹²⁰

Podobnie, badania na zwierzętach wykazały, że długotrwałe i wielokrotne podawanie podtlenku azotu w wysokich stężeniach zwierzętom w okresie organogenezy może powodować obumarcie płodu, zaburzenia wzrostu i zaburzenia rozwoju kości.²¹²²²³

Genotoksyczność i działanie rakotwórcze

Istotnym aspektem bezpieczeństwa przedklinicznego jest ocena potencjalnych właściwości genotoksycznych i rakotwórczych substancji. Dane z badań nieklinicznych nie wskazują na występowanie genotoksyczności podtlenku azotu.²⁴²⁵

Brak jest również doniesień na temat mutagennego i rakotwórczego działania podtlenku azotu.²⁶²⁷²⁸

Odniesienie do zastosowania klinicznego

Należy podkreślić, że działania niepożądane podtlenku azotu zaobserwowane w badaniach przedklinicznych występowały przy wysokich ciągłych dawkach, które nie są reprezentatywne dla krótkotrwałego klinicznego użycia podtlenku azotu u ludzi.²⁹

Pomimo że duże dawki podtlenku azotu wykazują działanie teratogenne u szczurów, tego typu toksyczności nie udowodniono u ludzi narażonych na działanie dawek terapeutycznych.³⁰

Z kolei niekorzystne działania tlenu, który często jest podawany w mieszaninie z podtlenkiem azotu, obserwowano w badaniach nieklinicznych jedynie po stosowaniu tlenu w stężeniu przewyższającym 50%.³¹