Właściwości farmakodynamiczne
Podtlenek azotu

Ogólna charakterystyka farmakodynamiczna podtlenku azotu

Podtlenek azotu (Dinitrogenii oxidum, N2O) jest substancją aktywną należącą do grupy farmakoterapeutycznej: inne leki do znieczulenia ogólnego, oznaczonej kodem ATC: N01AX13 (dla czystego podtlenku azotu) lub N01AX63 (dla mieszanin z tlenem). Jako substancja aktywna jest klasyfikowany jako anestetyk, jednak o względnie słabym potencjale znieczulającym, przy jednoczesnych dobrych właściwościach przeciwbólowych.¹

Pod względem fizykochemicznym podtlenek azotu to bezbarwny, praktycznie bezwonny gaz o słodkawej woni, niepalny, choć może podtrzymywać spalanie innych gazów. Jest cięższy od powietrza.²³

Mechanizm działania podtlenku azotu

Mechanizmy działania podtlenku azotu nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione, jednak istnieją dane wskazujące, że substancja ta wywiera zarówno bezpośredni, jak i pośredni wpływ na liczne systemy neuroprzekaźnictwa w mózgu i rdzeniu kręgowym.⁴ Do głównych mechanizmów działania farmakodynamicznego należą:

• Interakcja z endogennymi receptorami opioidowymi w ośrodkowym układzie nerwowym⁵⁶
• Oddziaływanie na receptory GABA-ergiczne – działanie znieczulające wynika z oddziaływania z receptorami GABA i glutaminianowymi⁷⁸
• Uwalnianie norepinefryny na poziomie rogu tylnego rdzenia kręgowego, co przyczynia się do działania przeciwbólowego poprzez hamowanie rdzeniowe⁹
• Wpływ na receptory α-adrenergiczne podtypu 2A, odpowiedzialne za działanie przeciwbólowe¹⁰
• Ograniczanie przekaźnictwa synaptycznego informacji nocyceptywnych oraz pobudzanie współczulnego układu nerwowego, którego noradrenergiczne neurony odgrywają rolę w przewodzeniu bodźców nocyceptywnych¹¹¹²

Działanie przeciwbólowe

Podtlenek azotu wykazuje wyraźne działanie przeciwbólowe, które jest zależne od dawki i stężenia w mieszaninie oddechowej. Potencjał przeciwbólowy obserwuje się już przy małych dawkach i niskich stężeniach.¹³ Działanie przeciwbólowe uwidacznia się przy stężeniach końcowowydechowych wynoszących około 20% objętościowych i nasila się wraz ze wzrostem stężenia.¹⁴

W stężeniu 50% we wdychanym powietrzu, podtlenek azotu wykazuje wyraźne działanie przeciwbólowe, podnosi próg odczuwania bólu spowodowanego różnymi bodźcami.¹⁵¹⁶ Intensywność działania przeciwbólowego zależy w znacznym stopniu od stanu psychicznego pacjenta.¹⁷¹⁸¹⁹

Działanie znieczulające

Podtlenek azotu charakteryzuje się względnie słabymi właściwościami anestetycznymi, co jest związane z niskim współczynnikiem rozpuszczalności we krwi.²⁰ Przy stężeniu 50% we wdychanym powietrzu, podtlenek azotu wykazuje ograniczony efekt anestetyczny i nie wywołuje znieczulenia ogólnego.²¹²²²³

Znieczulenie można uzyskać tylko w połączeniu podtlenku azotu z innym anestetykiem podawanym wziewnie lub dożylnie.²⁴ Jednak w stężeniu 50-70% w połączeniu z innymi anestetykami wziewnymi, podtlenek azotu zmniejsza o około połowę minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) konieczne do działania znieczulającego.²⁵

Pełne działanie znieczulające występuje przy stężeniu 105% (MAC).²⁶ Stężenia podtlenku azotu powyżej 60-70% objętościowych powodują zanik reakcji na polecenia słowne i utratę przytomności.²⁷²⁸ Bardzo duże stężenia podtlenku azotu (ponad 80% w mieszaninie oddechowej) prowadzą do utraty świadomości.²⁹

Działanie sedatywne i psychoaktywne

Podtlenek azotu wykazuje działanie hamujące na ośrodkowy układ nerwowy, a efekt jest zależny od podanej dawki.³⁰ Przy stężeniu 50%, podtlenek azotu zapewnia działanie sedatywne i uspokajające, jednak pacjent pozostaje przytomny i jest łatwy do wybudzenia, choć w pewnym stopniu traci kontakt z otoczeniem.³¹

Wdychanie podtlenku azotu powoduje, że pacjent jest odprężony, uspokojony, mniej świadomy otoczenia.³²³³ Wpływ na percepcję i funkcje poznawcze jest zauważalny już od stężenia 15% objętościowych i wzrasta wraz z dawką.³⁴³⁵

Podtlenek azotu ma również słabe działanie amnestyczne.³⁶³⁷

Wpływ na układ oddechowy

Podtlenek azotu nie wywiera bezpośredniego wpływu na czynność płuc i wymianę gazową.³⁸ Jednakże pośrednio wpływa na wymianę gazową ze względu na lepszą rozpuszczalność we krwi niż azot. W konsekwencji podtlenek azotu jest wchłaniany przez płuca szybciej niż azot, co prowadzi do wzrostu stężenia (ciśnienia parcjalnego) innych wdychanych jednocześnie gazów, w tym tlenu i potencjalnie innego anestetyku wziewnego.³⁹

Podczas wstępnej fazy (pierwsze 5 minut) podawania podtlenku azotu wchłanianie innych gazów zwiększa się do osiągnięcia stanu równowagi pomiędzy ilością wdychanego i wydychanego podtlenku azotu. W tym czasie stężenie dwutlenku węgla w wydychanym powietrzu zwiększa się.⁴⁰

Ponadto, podtlenek azotu powoduje wzrost szybkości oddychania i spłycenie oddechu, jednak przy zachowaniu prawidłowej wentylacji minutowej i bez obniżenia PaCO2.⁴¹⁴²

Wpływ na układ krążenia

Podtlenek azotu wywiera działanie depresyjne na mięsień sercowy, co jest szczególnie istotne w przypadku pacjentów z niewydolnością lewokomorową.⁴³⁴⁴ Obserwuje się umiarkowany spadek kurczliwości mięśnia sercowego i niewielki wpływ na obciążenie lewej komory.⁴⁵⁴⁶

Ta umiarkowana depresja krążeniowa jest w znacznym stopniu kompensowana przez zwiększenie napięcia współczulnego.⁴⁷⁴⁸ Działanie ujemne inotropowe na mięsień sercowy może być obserwowane przy wysokich stężeniach podtlenku azotu.⁴⁹

Inne właściwości farmakodynamiczne

Podtlenek azotu nie wykazuje działania zwiotczającego mięśnie.⁵⁰⁵¹⁵²

W przypadku mieszaniny podtlenku azotu z tlenem w proporcji 50:50 (jak w produktach Entonox i Kalinox), 50% stężenie tlenu, które jest ponad dwa razy większe niż w otaczającym powietrzu, zapewnia dobre utlenowanie i optymalne wysycenie hemoglobiny tlenem.⁵³

Podczas stosowania podtlenku azotu należy zawsze liczyć się z możliwością wystąpienia hipoksji, szczególnie przy wysokich stężeniach.⁵⁴

W połączeniu z innymi anestetykami lub środkami przeciwbólowymi, podtlenek azotu wykazuje wzrastające (synergistyczne) działanie znieczulające.⁵⁵