Właściwości farmakokinetyczne
Podtlenek azotu

Charakterystyka ogólna podtlenku azotu

Podtlenek azotu (Dinitrogenii oxidum, N₂O), znany również jako „gaz rozweselający”, to substancja stosowana w medycynie głównie w formie gazu medycznego sprężonego lub skroplonego. Występuje w produktach leczniczych jako czysty podtlenek azotu (98-100%) lub w mieszaninie z tlenem (najczęściej w stosunku 50%:50%, jak w przypadku preparatów Entonox i Kalinox). Jest to gaz bezbarwny, o słodkawym zapachu lub praktycznie bezwonny.¹²³

Pod względem fizykochemicznym podtlenek azotu charakteryzuje się następującymi właściwościami: masa cząsteczkowa: 44,022, temperatura wrzenia: -89°C, ciśnienie parcjalne w temp. 20°C: 5,17 MPa. Istotne dla farmakologii są jego współczynniki rozdziału: krew/gaz 0,468, olej/gaz 1,4, tłuszcz/krew 3,0.⁴

Właściwości farmakokinetyczne podtlenku azotu

Wchłanianie

Podtlenek azotu jest podawany drogą wziewną, a jego wchłanianie odbywa się wyłącznie w płucach i jest bardzo szybkie. Absorpcja zależy od gradientu ciśnienia między wdychanym powietrzem a krwią przepływającą przez wentylowane pęcherzyki płucne.⁵⁶

Ze względu na znaczną dyfuzyjność i niską rozpuszczalność podtlenku azotu we krwi, stężenie pęcherzykowe osiąga wartość bliską stężeniu wdychanemu w okresie krótszym niż pięć minut.⁷⁸ W produkcie Podtlenek azotu AIR PRODUCTS wskazano, że podtlenek azotu jest szybko wchłaniany podczas wdychania, a stężenie pęcherzykowe osiąga wartość stężenia wdychanego w ciągu 5 minut. Działanie rozpoczyna się po 2–5 minutach.⁹

Wchłanianie przez błonę śluzową nosa i układ oddechowy następuje przez dyfuzję i jest zależne od współczynnika dyfuzji krew/powietrze. Zależy również od perfuzji (przepływ krwi), wymiany między systemem tętniczym i żylnym oraz wydzielania śluzu. Szybkość dyfuzji zależy od gradientu stężenia i prowadzi do stanu równowagi w ciągu 5-15 minut.¹⁰

Dystrybucja

Podtlenek azotu jest dystrybuowany w organizmie wyłącznie w postaci rozpuszczonej we krwi. Współczynnik rozdziału krew/gaz jest mały i wynosi 0,47, co tłumaczy szybkość wchłaniania i eliminacji.¹¹¹²

Dystrybucja w tkankach ciała zależy od rozpuszczalności wynikającej ze współczynników podziału w różnych tkankach. Stężenie w dobrze ukrwionych tkankach, zwłaszcza w mózgu (który jest głównym organem docelowym), osiąga wartość stężenia wdychanego w okresie krótszym niż pięć minut.¹³¹⁴¹⁵

Podtlenek azotu szybko przenika bariery ze względu na to, że stanowi niewielkie cząsteczki i jest rozpuszczalny w tłuszczach. Przenika również szybko w płucach i innych tkankach.¹⁶

Istotną właściwością podtlenku azotu jest jego zdolność do dyfuzji do zamkniętych jam ciała zawierających powietrze. Dyfuzja ta przebiega znacznie szybciej (35 razy) niż dyfuzja azotu na zewnątrz, co może prowadzić do wzrostu ciśnienia w jamach o sztywnych ścianach lub wzrostu objętości w jamach o elastycznych ścianach. Ta właściwość wyjaśnia niektóre przeciwwskazania do stosowania podtlenku azotu, takie jak odma opłucnowa, zator powietrzny czy obecność wolnego powietrza w jamie brzusznej.¹⁷¹⁸

Metabolizm

Podtlenek azotu praktycznie nie ulega przemianom metabolicznym w organizmie człowieka. Jest on obojętnym gazem, który nie jest jonizowany i nie wiąże się z białkami osocza.¹⁹²⁰

W niektórych charakterystykach produktów leczniczych wskazano, że jedyną przemianą, jaka ma miejsce, jest reakcja z witaminą B12.²¹²²

Eliminacja

Podtlenek azotu jest eliminowany głównie przez płuca w postaci niezmienionej. Proces ten zachodzi szybko, szczególnie u pacjentów normalnie wentylowanych. Niewielkie ilości mogą być również usuwane przez skórę i jelita.^23242526

Po zakończeniu ekspozycji, stężenie podtlenku azotu w krwi szybko spada – biologiczny okres półtrwania eliminacji (T1/2) wynosi około 1 minuty. Eliminacja nie zależy od czasu trwania ekspozycji, zależy natomiast od wentylacji.²⁷

Czas eliminacji podtlenku azotu po przerwaniu jego podawania jest podobny do szybkości nasycania. Z powodu małej rozpuszczalności we krwi, a także innych tkankach, zarówno „nasycenie”, jak i „wypłukanie” przebiegają szybko, relatywnie szybciej niż w przypadku innych anestetyków wziewnych.²⁸²⁹

Właściwości anestetyczne

Minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) dla podtlenku azotu wynosi 105% obj. i jest osiągane poprzez wentylację mieszaniną tlenu (30%) i podtlenku azotu (70%). Warto zauważyć, że podtlenek azotu obniża wartość MAC dla halotanu (z 0,75 do 0,29% obj.) i enfluranu (z 1,68 do 0,6% obj.).³⁰

W związku z małym współczynnikiem rozdziału krew/gaz, poziom analgezji wywołanej podtlenkiem azotu jest łatwo kontrolować. Ilość podtlenku azotu docierającego do poszczególnych tkanek zależy od ich ukrwienia.³¹

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych

Właściwości farmakokinetyczne podtlenku azotu, takie jak szybkie wchłanianie przez płuca, szybka dystrybucja do dobrze ukrwionych tkanek (w tym mózgu), brak metabolizmu oraz szybka eliminacja przez płuca, wyjaśniają jego charakterystyczne działanie kliniczne: szybki początek działania przeciwbólowego oraz szybkie ustępowanie efektu po zaprzestaniu podawania.³²³³

Podtlenek azotu jest środkiem szybko nasycającym. Osiąga stan równowagi w organizmie pacjenta znacznie szybciej niż inne anestetyki wziewne.³⁴

Te właściwości fizykochemiczne wyjaśniają również niektóre przeciwwskazania i środki ostrożności, które należy brać pod uwagę przy stosowaniu produktów zawierających podtlenek azotu, w szczególności w sytuacjach związanych z obecnością zamkniętych przestrzeni wypełnionych powietrzem w organizmie.³⁵