Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pioglitazon

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania pioglitazonu

Pioglitazon, jako substancja czynna stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2, został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego bezpieczeństwa. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych efektów ubocznych i ryzyka związanego ze stosowaniem tej substancji.¹

Badania toksykologiczne po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt (myszy, szczury, psy, małpy) po wielokrotnym podaniu pioglitazonu zaobserwowano szereg zmian fizjologicznych. Do najważniejszych należały: zwiększenie objętości osocza z towarzyszącą hemodylucją, niedokrwistość oraz odwracalny przerost odśrodkowy serca. Dodatkowo stwierdzono zwiększone odkładanie się tłuszczu i nacieki tłuszczowe w tkankach.²

Co istotne, opisane zmiany wykrywano u różnych gatunków zwierząt przy stężeniach leku, które były nawet do 4 razy mniejsze od stężeń terapeutycznych uzyskiwanych u pacjentów podczas leczenia lub równe tym stężeniom. Wskazuje to na potencjalne ryzyko podobnych efektów również u ludzi przy standardowych dawkach terapeutycznych.³

Wpływ na rozród i rozwój płodu

W badaniach prowadzonych na modelach zwierzęcych zaobserwowano, że pioglitazon może powodować zahamowanie wzrostu płodu. Mechanizm tego działania najprawdopodobniej wiąże się z hamującym wpływem pioglitazonu na hiperinsulinemię u samic oraz na zwiększoną w czasie ciąży oporność na insulinę. Te zjawiska prowadzą do zmniejszonej dostępności substratów metabolicznych niezbędnych dla prawidłowego rozwoju płodu.⁴

Potencjał genotoksyczny

Przeprowadzone wszechstronne badania genotoksyczności pioglitazonu, obejmujące zróżnicowany zestaw testów zarówno in vitro, jak i in vivo, nie wykazały genotoksycznego działania tej substancji. Wyniki te sugerują, że pioglitazon nie powoduje uszkodzeń materiału genetycznego i nie wykazuje potencjału mutagennego.⁵

Potencjał karcinogenny

Badania na szczurach

W długoterminowych badaniach trwających do 2 lat, u szczurów otrzymujących pioglitazon obserwowano zwiększoną częstość występowania rozrostu nabłonka pęcherza moczowego (zarówno u samców, jak i samic) oraz nowotworów wywodzących się z nabłonka pęcherza moczowego (u samców).⁶

Jako potencjalny mechanizm odpowiedzialny za te zmiany postulowano tworzenie się i obecność kamieni moczowych u samców szczurów, co prowadziło do podrażnienia i w konsekwencji do rozrostu nabłonka pęcherza moczowego. Ta hipoteza została częściowo potwierdzona w 24-miesięcznych badaniach mechanistycznych, które wykazały, że przyjmowanie pioglitazonu prowadzi do zwiększenia częstości występowania zmian rozrostowych w pęcherzu moczowym u samców szczurów.⁷

Interesujące wyniki dostarczyły badania z modyfikacją diety. Zakwaszenie moczu poprzez specjalną dietę znacząco zmniejszało częstość występowania guzów nowotworowych, aczkolwiek nie eliminowało całkowicie sporadycznego ich występowania. Dodatkowo stwierdzono, że obecność mikrokryształów w moczu zaostrzała odpowiedź rozrostową, jednak nie była ona postrzegana jako główna przyczyna obserwowanych zmian rozrostowych.⁸

Należy podkreślić, że znaczenie dla ludzi obserwowanego działania rakotwórczego leku u samców szczurów nie może być jednoznacznie wykluczone, co wymaga zachowania ostrożności w jego stosowaniu u pacjentów.⁹

Badania na myszach, psach i małpach

W przeciwieństwie do szczurów, pioglitazon nie indukował powstawania guzów u myszy, zarówno u samców jak i samic. Również u psów i małp, którym podawano pioglitazon przez okres do 12 miesięcy, nie obserwowano rozrostu ściany pęcherza moczowego.¹⁰

Badania na modelu FAP

Dodatkowe dane przyniosły badania na modelu zwierzęcym rodzinnej polipowatości gruczolakowatej (ang. familial adenomatous polyposis – FAP). W tym modelu leczenie dwoma innymi lekami z grupy tiazolidynodionów (do której należy pioglitazon) prowadziło do zwiększenia liczby guzów w okrężnicy. Znaczenie tych danych dla bezpieczeństwa stosowania pioglitazonu nie zostało jednak jednoznacznie ustalone.¹¹

Wpływ na środowisko naturalne

W ramach przedklinicznych badań bezpieczeństwa przeprowadzono również ocenę ryzyka dla środowiska naturalnego. Wyniki tych badań wykazały, że stosowanie pioglitazonu nie ma negatywnego wpływu na środowisko naturalne.¹²

Zestawienie istotnych obserwacji z badań przedklinicznych

¹³