Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Pioglitazon

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania pioglitazonu

Pioglitazon, stosowany w leczeniu cukrzycy typu 2, wymaga szczególnej uwagi klinicznej ze względu na szereg potencjalnych działań niepożądanych oraz konieczność zachowania odpowiednich środków ostrożności. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania preparatów zawierających pioglitazon, ze szczególnym uwzględnieniem preparatu Pioglitazone Bioton.¹

Retencja płynów i niewydolność serca

Pioglitazon może powodować retencję płynów w organizmie, co stanowi potencjalne ryzyko zaostrzenia lub przyspieszenia wystąpienia niewydolności serca. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynnikami ryzyka zastoinowej niewydolności serca, takimi jak przebyty zawał mięśnia sercowego, objawowa choroba niedokrwienna serca lub podeszły wiek.²

Zalecenia dotyczące minimalizacji ryzyka obejmują:

• Rozpoczęcie leczenia od najmniejszej dawki z następczym stopniowym jej zwiększaniem
• Regularne monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych niewydolności serca
• Kontrolę przyrostu masy ciała oraz pojawienia się obrzęków

³

W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki niewydolności serca u pacjentów przyjmujących pioglitazon w skojarzeniu z insuliną lub z niewydolnością serca w wywiadzie. Należy podkreślić, że jednoczesne stosowanie pioglitazonu i insuliny może zwiększać ryzyko retencji płynów i w konsekwencji rozwoju obrzęków.⁴

Warto również zwrócić uwagę na potencjalne ryzyko interakcji z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), w tym selektywnymi inhibitorami COX-2. Po wprowadzeniu pioglitazonu do obrotu zgłaszano przypadki obrzęków obwodowych i niewydolności serca u pacjentów stosujących jednocześnie pioglitazon i NLPZ.⁵

W przypadku jakiegokolwiek pogorszenia stanu kardiologicznego należy bezwzględnie przerwać leczenie pioglitazonem.⁶

Badanie oceniające wpływ pioglitazonu na układ sercowo-naczyniowy (przeprowadzone z udziałem pacjentów w wieku poniżej 75 lat z cukrzycą typu 2 i współistniejącą makroangiopatią) wykazało zwiększenie częstości występowania przypadków niewydolności serca, jednak nie prowadziło to do zwiększenia śmiertelności.⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Stosowanie pioglitazonu u pacjentów w podeszłym wieku wymaga szczególnej rozwagi. Leczenie skojarzone pioglitazonem i insuliną w tej grupie pacjentów należy rozważać ze szczególną ostrożnością ze względu na podwyższone ryzyko wystąpienia ciężkiej niewydolności serca.⁸

U pacjentów geriatrycznych należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia, biorąc pod uwagę specyficzne ryzyko związane z wiekiem, w szczególności:⁹

• Zwiększone ryzyko raka pęcherza moczowego
• Wyższe ryzyko złamań
• Większe prawdopodobieństwo wystąpienia niewydolności serca

¹⁰

Rak pęcherza moczowego

Metaanaliza kontrolowanych badań klinicznych wykazała zwiększoną częstość występowania raka pęcherza moczowego w grupach pacjentów otrzymujących pioglitazon (19 przypadków na 12506 pacjentów, co stanowi 0,15%) w porównaniu z grupami kontrolnymi (7 przypadków na 10212 pacjentów, czyli 0,07%), ze współczynnikiem ryzyka HR=2,64 (95% CI 1,11-6,31, P=0,029).¹¹

Po wyłączeniu z analizy pacjentów, którzy stosowali pioglitazon przez okres krótszy niż jeden rok, zaobserwowano 7 przypadków raka pęcherza (0,06%) w grupach stosujących pioglitazon i 2 przypadki (0,02%) w grupach kontrolnych. Dane epidemiologiczne również wskazują na niewielki wzrost ryzyka wystąpienia raka pęcherza moczowego u pacjentów z cukrzycą leczonych pioglitazonem, choć nie wszystkie badania potwierdzają istotną statystycznie zależność.¹²

Przed rozpoczęciem leczenia pioglitazonem należy przeprowadzić ocenę czynników ryzyka raka pęcherza moczowego, takich jak:¹³

• Wiek pacjenta
• Palenie tytoniu w wywiadzie
• Zawodowe narażenie na niektóre substancje chemiczne
• Wcześniejsze leczenie chemioterapeutykami (np. cyklofosfamidem)
• Przebyta radioterapia okolic miednicy

¹⁴

Konieczne jest również zbadanie każdego przypadku krwiomoczu przed rozpoczęciem leczenia.¹⁵ Należy poinformować pacjenta o konieczności niezwłocznego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów ze strony układu moczowego podczas terapii pioglitazonem, takich jak:¹⁶

• Krwiomocz
• Bolesne oddawanie moczu
• Trudności w oddawaniu moczu
• Uczucie parcia na mocz
• Nietrzymanie moczu

¹⁷

Monitorowanie czynności wątroby

W okresie po wprowadzeniu pioglitazonu do obrotu rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń czynności wątroby. Z tego powodu zalecane jest okresowe monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów leczonych tym lekiem.¹⁸

Wytyczne dotyczące monitorowania czynności wątroby obejmują:

1. Oznaczenie aktywności enzymów wątrobowych u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia pioglitazonem
2. Powstrzymanie się od rozpoczynania leczenia pioglitazonem u pacjentów z wyjściowo podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych (aktywność AlAT >2,5 razy powyżej górnej granicy normy) lub z jakimikolwiek innymi objawami choroby wątroby
3. Okresowe wykonywanie badań aktywności enzymów wątrobowych po rozpoczęciu leczenia, w oparciu o ocenę kliniczną

^{2,5 krotnie większa od górnej granicy wartości prawidłowych) lub jeżeli występują jakiekolwiek inne objawy choroby wątroby. […] Po rozpoczęciu stosowania pioglitazonu zaleca się okresowe przeprowadzanie badań aktywności enzymów wątrobowych na podstawie oceny klinicznej.”>19}

W przypadku wzrostu aktywności AlAT w trakcie leczenia należy postępować zgodnie z następującymi zaleceniami:²⁰

• Jeśli aktywność AlAT przekroczy trzykrotnie górną granicę normy – należy niezwłocznie powtórzyć badanie
• Jeśli podwyższona aktywność AlAT (>3x GGN) utrzymuje się – należy przerwać leczenie pioglitazonem

²¹

W przypadku wystąpienia objawów sugerujących dysfunkcję wątroby, takich jak: nudności o niewyjaśnionej przyczynie, wymioty, bóle brzucha, znużenie, brak apetytu i/lub ciemne zabarwienie moczu, należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych.²²

Decyzję o kontynuacji leczenia pioglitazonem przed uzyskaniem wyników badań laboratoryjnych należy podjąć na podstawie oceny klinicznej. W przypadku wystąpienia żółtaczki, należy bezwzględnie przerwać stosowanie leku.²³

Zwiększenie masy ciała

W badaniach klinicznych z zastosowaniem pioglitazonu obserwowano zależne od dawki zwiększenie masy ciała pacjentów. Zjawisko to może wynikać z kumulacji tłuszczu, a w niektórych przypadkach wiąże się z retencją płynów.²⁴

Warto pamiętać, że w niektórych przypadkach zwiększenie masy ciała może być objawem rozwijającej się niewydolności serca, dlatego podczas leczenia pioglitazonem należy systematycznie kontrolować masę ciała pacjenta.²⁵

Pacjentom należy zalecić ścisłe przestrzeganie diety o ograniczonej wartości kalorycznej, co stanowi istotny element kompleksowego leczenia cukrzycy.²⁶

Parametry hematologiczne

W trakcie terapii pioglitazonem obserwowano niewielkie zmniejszenie średniego stężenia hemoglobiny (względny spadek o 4%) i hematokrytu (względny spadek o 4,1%), co wiąże się z hemodylucją.²⁷

Podobne zmiany obserwowano w badaniach porównawczych u pacjentów przyjmujących:

• Metforminę – względny spadek hemoglobiny o 3-4% i hematokrytu o 3,6-4,1%
• Pochodne sulfonylomocznika i insulinę (w mniejszym stopniu) – względny spadek hemoglobiny o 1-2% i hematokrytu o 1-3,2%

²⁸

Hipoglikemia

Pacjenci otrzymujący pioglitazon w terapii skojarzonej mogą być narażeni na zwiększone ryzyko hipoglikemii związanej z dawką. Dotyczy to szczególnie schematów leczenia z zastosowaniem:²⁹

• Dwóch lub trzech leków doustnych, w tym pochodnej sulfonylomocznika
• Dwóch leków, w tym insuliny

³⁰

Zwiększone ryzyko hipoglikemii jest związane z mechanizmem działania pioglitazonu, który zwiększa wrażliwość tkanek na insulinę. W takich przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny.³¹

Zaburzenia oka

W okresie po wprowadzeniu pioglitazonu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia lub pogorszenia cukrzycowego obrzęku plamki żółtej z towarzyszącym pogorszeniem ostrości widzenia u pacjentów przyjmujących tiazolidynodiony, w tym pioglitazon.³²

U wielu z tych pacjentów jednocześnie obserwowano obrzęki obwodowe. Choć nie ustalono jednoznacznie bezpośredniego związku przyczynowego między stosowaniem pioglitazonu a obrzękiem plamki żółtej, lekarze powinni uwzględnić możliwość takiego powikłania, zwłaszcza u pacjentów zgłaszających zaburzenia ostrości widzenia. W takich przypadkach należy rozważyć przeprowadzenie konsultacji okulistycznej.³³

Ryzyko złamań

Zbiorcza analiza działań niepożądanych z randomizowanych badań klinicznych z grupą kontrolną wskazuje na zwiększone ryzyko złamań kości u kobiet leczonych pioglitazonem.³⁴

Złamania obserwowano u 2,6% kobiet przyjmujących pioglitazon w porównaniu do 1,7% kobiet stosujących lek porównawczy. Nie zaobserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,3%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących lek porównawczy (1,5%).³⁵

³⁶

W trakcie trwającego 3,5 roku badania PROactive (oceniającego ryzyko chorób sercowo-naczyniowych) złamania wystąpiły u 44/870 (5,1%; 1 złamanie na 100 pacjento-lat) pacjentek leczonych pioglitazonem w porównaniu do 23/905 (2,5%; 0,5 złamania na 100 pacjento-lat) pacjentek otrzymujących lek porównawczy. W tym badaniu nie zaobserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7%) w porównaniu do mężczyzn leczonych lekiem porównawczym (2,1%).³⁷

Należy zauważyć, że niektóre badania epidemiologiczne sugerują podobnie zwiększone ryzyko złamań zarówno u mężczyzn, jak i kobiet. W związku z tym w długotrwałym leczeniu pacjentów pioglitazonem należy brać pod uwagę potencjalne ryzyko złamań.³⁸

Inne specjalne ostrzeżenia

Zespół policystycznych jajników

Stosowanie pioglitazonu u pacjentek z zespołem policystycznych jajników może, ze względu na jego mechanizm działania wspomagający działanie insuliny, spowodować wznowienie owulacji. W konsekwencji u tych pacjentek istnieje możliwość zajścia w ciążę.³⁹

Pacjentki powinny zostać poinformowane o ryzyku zajścia w ciążę. Jeżeli pacjentka planuje ciążę lub zajdzie w ciążę, leczenie pioglitazonem należy przerwać.⁴⁰

Interakcje z inhibitorami i induktorami CYP2C8

Pioglitazon należy stosować ostrożnie u pacjentów jednocześnie przyjmujących leki wpływające na aktywność cytochromu P450 2C8:⁴¹

• Inhibitory CYP2C8 (np. gemfibrozyl)
• Induktory CYP2C8 (np. ryfampicyna)

⁴²

U pacjentów przyjmujących jednocześnie tego typu leki należy ściśle kontrolować glikemię oraz rozważyć modyfikację dawki pioglitazonu (w zakresie zalecanego dawkowania) lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego.⁴³

Zawartość laktozy

Produkt Pioglitazone Bioton zawiera laktozę jednowodną, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴⁴

Należy pamiętać, że każda tabletka preparatu zawiera określoną ilość laktozy bezwodnej:⁴⁵

• Tabletki 15 mg: 37,24 mg laktozy bezwodnej
• Tabletki 30 mg: 74,46 mg laktozy bezwodnej
• Tabletki 45 mg: 111,70 mg laktozy bezwodnej

⁴⁶