Właściwości farmakodynamiczne
Pantoprazol

Mechanizm działania pantoprazolu

Pantoprazol jest podstawionym benzoimidazolem, który hamuje wydzielanie kwasu solnego w żołądku poprzez specyficzne blokowanie pompy protonowej w komórkach okładzinowych żołądka.¹ Substancja ta zaliczana jest do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów pompy protonowej i oznaczona kodem ATC: A02BC02.²

W kwaśnym środowisku komórek okładzinowych, pantoprazol jest przekształcany do postaci czynnej i hamuje aktywność H+, K+-ATP-azy, czyli końcowy etap wytwarzania kwasu solnego w żołądku.³ Proces przekształcania do czynnej postaci zachodzi w świetle kanalików komórek okładzinowych, gdzie pantoprazol przyjmuje formę cyklicznego sulfenamidu, który następnie blokuje pompę protonową.⁴

Stopień zahamowania wydzielania kwasu solnego jest zależny od dawki i dotyczy zarówno podstawowego, jak i stymulowanego wydzielania kwasu solnego.⁵ Cechą charakterystyczną pantoprazolu jest fakt, że wiąże się on z pompą protonową na poziomie receptora komórkowego, co pozwala mu wpływać na wydzielanie kwasu solnego niezależnie od stymulacji przez inne substancje, takie jak acetylocholina, histamina czy gastryna.⁶ Skutek działania pantoprazolu jest taki sam niezależnie od tego, czy substancja jest podawana doustnie czy dożylnie.⁷

Efekty kliniczne pantoprazolu

U większości pacjentów ustąpienie objawów osiągane jest w ciągu 2 tygodni stosowania pantoprazolu.⁸ W przypadku leczenia refluksu obserwuje się, że ustąpienie objawów w postaci zgagi i kwaśnego odbijania może nastąpić już po tygodniu stosowania leku.⁹

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów pompy protonowej oraz antagonistów receptora H2, leczenie pantoprazolem prowadzi do zmniejszenia kwaśności treści żołądkowej oraz wtórnego zwiększenia wydzielania gastryny w stopniu proporcjonalnym do zmniejszenia kwaśności.¹⁰ Zwiększenie wydzielania gastryny jest odwracalne.¹¹

Efekty stosowania w leczeniu choroby refluksowej

W retrospektywnej analizie 17 badań z udziałem 5960 pacjentów z chorobą refluksową przełyku (GERD), u których stosowano 20 mg pantoprazolu w monoterapii, oceniano objawy związane z refluksem, takie jak zgaga i kwaśne odbijania, według standardowej metodologii. Wybrane badania musiały charakteryzować się przynajmniej jednym punktem oceny zarzucania kwasu po dwóch tygodniach.¹²

W tych badaniach odsetek pacjentów, u których wystąpiło pełne ustąpienie zgagi po 7 dniach, wynosił pomiędzy 54,0% a 80,6% w grupie stosującej pantoprazol. Po 14 i 28 dniach całkowite ustąpienie zgagi wystąpiło u odpowiednio 62,9% do 88,6% oraz 68,1% do 92,3% pacjentów.¹³

Podobne wyniki osiągnięto w przypadku całkowitego ustąpienia kwaśnego odbijania. Odsetek pacjentów, u których wystąpiło całkowite ustąpienie objawów zarzucania treści żołądkowej wynosił odpowiednio: po 7 dniach pomiędzy 61,5% a 84,4%, po 14 dniach pomiędzy 67,7% a 90,4%, a po 28 dniach pomiędzy 75,2% a 94,5%.¹⁴

Pantoprazol w każdym przypadku okazał się być skuteczniejszy od placebo i H2RA (antagonistów receptora H2) oraz nie gorszy w stosunku do innych inhibitorów pompy protonowej. Odsetek pacjentów ze złagodzeniem objawów choroby refluksowej był w znacznym stopniu niezależny od początkowego stopnia zaawansowania GERD.¹⁵

Wpływ na parametry endokrynologiczne

Wpływ na poziom gastryny

Wartości stężenia gastryny na czczo ulegają zwiększeniu pod wpływem pantoprazolu.¹⁶ Podczas krótkotrwałego stosowania w większości przypadków wartości te nie przekraczają górnej granicy normy.¹⁷ Podczas długotrwałego leczenia stężenie gastryny w większości przypadków ulega podwojeniu.¹⁸ Jednak nadmierne zwiększenie stężenia gastryny występuje tylko w sporadycznych przypadkach.¹⁹

Wpływ na komórki ECL

W wyniku zwiększonego stężenia gastryny, w rzadkich przypadkach długotrwałego leczenia obserwowano łagodne do umiarkowanego zwiększenie liczby specyficznych komórek wydzielania wewnętrznego ECL (enterochromaffin-like cell) w żołądku (rozrost prosty do gruczolakowatego).²⁰ Jednak zgodnie z dotychczas przeprowadzonymi badaniami, powstawanie zmian przedrakowiakowych (rozrost atypowy) czy rakowiaków żołądka, jakie stwierdzono w badaniach na zwierzętach, nie było obserwowane u ludzi.²¹

Wpływ na chromograninę A (CgA)

Podczas leczenia przeciwwydzielniczymi produktami leczniczymi stężenie gastryny w surowicy ulega zwiększeniu w odpowiedzi na zmniejszenie wydzielania kwasu solnego. Stężenie CgA również zwiększa się z powodu zmniejszenia kwaśności wewnątrzżołądkowej.²² Zwiększenie stężenia CgA może zakłócać badania wykrywające obecność guzów neuroendokrynnych.²³

Dostępne opublikowane dowody wskazują, że leczenie inhibitorami pompy protonowej należy przerwać w okresie od 5 dni do 2 tygodni przed pomiarem stężenia CgA. Ma to na celu umożliwienie powrotu stężenia CgA, mylnie zwiększonego w wyniku leczenia inhibitorami pompy protonowej, do zakresu referencyjnego.²⁴

Wpływ na paramtery tarczycy

W przypadku długotrwałej terapii, gdy leczenie pantoprazolem trwa ponad rok, zgodnie z wynikami badań na zwierzętach, nie można całkowicie wykluczyć wpływu pantoprazolu na parametry wewnątrzwydzielnicze tarczycy.²⁵ Jednak w badaniach klinicznych u ludzi nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu na funkcję tarczycy podczas długotrwałego stosowania.²⁶

Porównanie skuteczności i bezpieczeństwa z innymi lekami

Szczegółowy mechanizm blokowania pompy protonowej

Pantoprazol jako pochodna benzoimidazolu działa na końcowy etap wytwarzania kwasu solnego w żołądku.²⁷ Proces aktywacji pantoprazolu rozpoczyna się w kwaśnym środowisku kanalików komórek okładzinowych, gdzie pantoprazol ulega przekształceniu do postaci czynnej.²⁸

Aktywna forma pantoprazolu (cykliczny sulfenamid) wiąże się specyficznie z enzymem H+, K+-ATP-azą, blokując jego aktywność.²⁹ Ponieważ pantoprazol wiąże się z pompą protonową dystalnie w stosunku do poziomu receptora komórkowego, może on wpływać na wydzielanie kwasu solnego niezależnie od stymulacji przez inne substancje.³⁰

Hamowanie wydzielania kwasu solnego przez pantoprazol jest zależne od dawki i dotyczy zarówno podstawowego, jak i stymulowanego wydzielania kwasu. Efekt kliniczny w postaci zmniejszenia kwaśności treści żołądkowej obserwuje się niezależnie od drogi podania leku (doustnej czy dożylnej).³¹

Efekty długotrwałego stosowania

Podczas długotrwałego stosowania pantoprazolu obserwuje się kilka efektów endokrynologicznych, które są konsekwencją zmniejszenia kwaśności żołądkowej:

• Zwiększenie stężenia gastryny – w większości przypadków stężenie gastryny ulega podwojeniu podczas długotrwałego leczenia³²
• Zwiększenie liczby komórek ECL – w rzadkich przypadkach długotrwałego leczenia obserwuje się łagodne do umiarkowanego zwiększenie liczby specyficznych komórek wydzielania wewnętrznego³³
• Potencjalny wpływ na parametry tarczycy – na podstawie badań na zwierzętach nie można całkowicie wykluczyć wpływu długotrwałego leczenia pantoprazolem na parametry hormonalne tarczycy³⁴

Ważne jest jednak podkreślenie, że pomimo zwiększenia stężenia gastryny i liczby komórek ECL, badania kliniczne nie wykazały powstawania zmian przedrakowiakowych (rozrost atypowy) ani rakowiaków żołądka u ludzi, które obserwowano w badaniach na zwierzętach.³⁵

Wpływ na badania diagnostyczne

Zwiększenie stężenia chromograniny A (CgA) wskutek obniżenia kwaśności wewnątrzżołądkowej może zakłócać badania wykrywające obecność guzów neuroendokrynnych.³⁶ Dlatego leczenie inhibitorami pompy protonowej należy przerwać w okresie od 5 dni do 2 tygodni przed pomiarem stężenia CgA, aby umożliwić powrót jego wartości do zakresu referencyjnego.³⁷