Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pantoprazol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie pantoprazolu

Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka podczas stosowania pantoprazolu.¹²

Badania rakotwórczości

W dwuletnich badaniach rakotwórczości przeprowadzonych na szczurach stwierdzono występowanie nowotworów neuroendokrynnych. Ponadto zaobserwowano u szczurów występowanie brodawczaków komórek nabłonka płaskiego w przedżołądku. Mechanizm prowadzący do powstania rakowiaków żołądka przez podstawione benzoimidazole został dokładnie zbadany i pozwala stwierdzić, że jest to reakcja wtórna do znacznie zwiększonych stężeń gastryny w surowicy krwi, występujących u szczurów podczas długotrwałego leczenia dużymi dawkami pantoprazolu.³

W dwuletnich badaniach na gryzoniach zaobserwowano zwiększoną ilość przypadków guzów wątroby u szczurów oraz samic myszy, co było tłumaczone zjawiskiem zależnym od dużej szybkości metabolizmu pantoprazolu w wątrobie.⁴⁵

W przypadku szczurów otrzymujących największe dawki pantoprazolu (200 mg/kg mc.) zaobserwowano niewielkie zwiększenie częstości występowania zmian nowotworowych w tarczycy. Występowanie tych nowotworów jest związane ze zmianami rozkładu tyroksyny w wątrobie szczurów, wywołanymi przez pantoprazol. Ponieważ dawki lecznicze u ludzi są małe, nie oczekuje się żadnych działań niepożądanych ze strony gruczołu tarczowego.⁶⁷

Wpływ na reprodukcję i rozwój

W badaniu wpływu na reprodukcję u szczurów w okresie około-poporodowym, mającym na celu ocenę rozwoju kości, obserwowano oznaki toksyczności u potomstwa (śmiertelność, niższa średnia masa ciała, niższy średni przyrost masy ciała i zmniejszony wzrost kości) przy ekspozycji (Cmax) odpowiadającej około 2-krotności ekspozycji klinicznej u ludzi. Pod koniec fazy rekonwalescencji parametry kostne były podobne we wszystkich grupach, a masy ciała również wykazywały tendencję do odwracalności po upłynięciu okresu rekonwalescencji bez podawania leku.⁸⁹

Zwiększoną śmiertelność obserwowano jedynie w przypadku młodych szczurów przed zakończeniem karmienia mlekiem matki (w wieku do 21 dni), które szacunkowo odpowiadają wiekiem niemowlętom w wieku do 2 lat. Znaczenie tej obserwacji dla populacji dzieci i młodzieży nie jest znane.¹⁰

Wcześniejsze badanie u szczurów w okresie okołoporodowym, z podawaniem nieznacznie mniejszych dawek, nie wykazało żadnych działań niepożądowych po podaniu dawki 3 mg/kg mc. w porównaniu do niskiej dawki 5 mg/kg mc. zastosowanej w tym badaniu.¹¹¹²

W niektórych innych badaniach wpływu na reprodukcję zaobserwowano objawy nieznacznej fetotoksyczności u zwierząt, u których stosowano dawkę większą niż 5 mg/kg.¹³¹⁴

Badania nie wykazały wpływu na osłabienie płodności ani działania teratogennego pantoprazolu.¹⁵¹⁶

Przenikanie przez barierę łożyskową

Badania u szczurów dotyczące przenikania przez barierę łożyskową wykazały zwiększone przenikanie do krążenia płodowego w zaawansowanej ciąży. W wyniku tego stężenie pantoprazolu u płodu jest zwiększone krótko przed porodem.¹⁷¹⁸

Tabelaryczne zestawienie obserwacji w badaniach przedklinicznych

¹⁹

Szczegółowa analiza badań rakotwórczości

W badaniach nad potencjalnym działaniem rakotwórczym pantoprazolu wykazano, że substancja ta w dwuletnich badaniach na szczurach prowadziła do wystąpienia nowotworów neuroendokrynnych. Jest to reakcja wtórna do znacznie zwiększonych stężeń gastryny w surowicy krwi, występujących u szczurów podczas długotrwałego leczenia dużymi dawkami pantoprazolu.²⁰

Ponadto w przedżołądku szczurów występowały brodawczaki komórek nabłonka płaskiego. Mechanizm prowadzący do powstania rakowiaków żołądka przez podstawione benzoimidazole został dokładnie zbadany, co pozwala stwierdzić, że jest to reakcja wtórna specyficzna dla szczurów, nieistotna klinicznie dla ludzi.²¹

W dwuletnich badaniach nad gryzoniami zaobserwowano zwiększoną liczbę przypadków guzów wątroby u szczurów i samic myszy. Zjawisko to było tłumaczone dużą szybkością metabolizmu pantoprazolu w wątrobie tych zwierząt.²²

Warto zauważyć, że niektóre źródła podają, iż zwiększoną ilość przypadków guzów wątroby obserwowano u szczurów tylko w jednym badaniu, podczas gdy u samic myszy występowały we wszystkich badaniach.²³

Wpływ na tarczycę

W grupie szczurów otrzymujących największe dawki pantoprazolu (200 mg/kg mc.) zaobserwowano niewielkie zwiększenie częstości występowania zmian nowotworowych w tarczycy. Występowanie tych nowotworów jest związane ze zmianami rozkładu tyroksyny w wątrobie szczurów, wywołanymi przez pantoprazol.²⁴

Ponieważ dawki lecznicze u ludzi są małe (w porównaniu do dawek powodujących te efekty u zwierząt), nie oczekuje się żadnych działań niepożądanych ze strony gruczołu tarczowego przy stosowaniu pantoprazolu w praktyce klinicznej.²⁵

Reprodukcja i rozwój potomstwa

Badania toksyczności w okresie około-poporodowym

W badaniach wpływu pantoprazolu na reprodukcję u szczurów w okresie około-poporodowym, mającym na celu ocenę rozwoju kości, obserwowano oznaki toksyczności u potomstwa. Stwierdzono następujące objawy:²⁶

• Zwiększona śmiertelność
• Niższa średnia masa ciała
• Niższy średni przyrost masy ciała
• Zmniejszony wzrost kości

²⁷

Efekty te występowały przy ekspozycji (Cmax) odpowiadającej około 2-krotności ekspozycji klinicznej u ludzi. Warto podkreślić, że pod koniec fazy rekonwalescencji parametry kostne były podobne we wszystkich grupach, a masy ciała również wykazywały tendencję do odwracalności po upłynięciu okresu rekonwalescencji bez podawania leku. Oznacza to, że obserwowane zmiany miały charakter odwracalny.²⁸

Zwiększoną śmiertelność obserwowano jedynie w przypadku młodych szczurów przed zakończeniem karmienia mlekiem matki (w wieku do 21 dni), które szacunkowo odpowiadają wiekiem niemowlętom w wieku do 2 lat. Znaczenie tej obserwacji dla populacji dzieci i młodzieży nie jest dokładnie poznane.²⁹

W porównawczych badaniach ustalono, że dawka 3 mg/kg mc. nie wykazała działań niepożądanych, natomiast działania toksyczne obserwowano przy dawce 5 mg/kg mc.³⁰

Wpływ na płodność i teratogenność

W standardowych badaniach przedklinicznych nie wykazano wpływu pantoprazolu na osłabienie płodności ani działania teratogennego. Jest to ważny aspekt bezpieczeństwa substancji, potwierdzający brak potencjału do wywoływania wad rozwojowych u potomstwa.³¹

W niektórych badaniach wpływu na reprodukcję zaobserwowano jedynie objawy nieznacznej fetotoksyczności u zwierząt, u których stosowano dawkę większą niż 5 mg/kg.³²

Przenikanie przez łożysko

Badania u szczurów dotyczące przenikania pantoprazolu przez barierę łożyskową wykazały, że przenikanie to zwiększa się w zaawansowanej ciąży. W wyniku tego stężenie pantoprazolu u płodu jest zwiększone krótko przed porodem.³³³⁴

Jest to istotna obserwacja z punktu widzenia potencjalnego stosowania pantoprazolu u kobiet w ciąży, szczególnie w zaawansowanym okresie ciąży, kiedy to może nastąpić zwiększona ekspozycja płodu na tę substancję.³⁵

Podsumowanie danych przedklinicznych

Na podstawie kompleksowych badań przedklinicznych można stwierdzić, że pantoprazol charakteryzuje się dobrym profilem bezpieczeństwa w odniesieniu do:³⁶

• Bezpieczeństwa farmakologicznego
• Toksyczności po podaniu wielokrotnym
• Genotoksyczności
• Wpływu na płodność
• Teratogenności

³⁷

Obserwowane w badaniach długoterminowych działania rakotwórcze, takie jak występowanie nowotworów neuroendokrynnych u szczurów czy zwiększona ilość guzów wątroby u gryzoni, uznaje się za specyficzne dla tych gatunków i zależne od mechanizmów, które nie mają znaczenia klinicznego dla ludzi przy stosowaniu dawek terapeutycznych.³⁸

Toksyczność dla rozwijającego się potomstwa obserwowana w badaniach na szczurach występowała przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi i miała charakter odwracalny. Zjawisko to nie ma bezpośredniego przełożenia na bezpieczeństwo stosowania pantoprazolu u ludzi przy zalecanych dawkach terapeutycznych.³⁹