Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Metoksyfluran

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania metoksyfluranu

Metoksyfluran jest substancją czynną produktu leczniczego Penthrox (99,9%, płyn do sporządzania inhalacji parowej), stosowanego w leczeniu bólu. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji w oparciu o badania genotoksyczności, rakotwórczości, toksyczności reprodukcyjnej oraz wpływu na narządy wewnętrzne.¹

Właściwości genotoksyczne i rakotwórcze

Przeprowadzone badania nie wykazały, aby metoksyfluran posiadał właściwości mutagenne. Wniosek ten sformułowano na podstawie wyników testu Amesa przeprowadzonego w warunkach in vitro oraz testu mikrojądrowego wykonanego in vivo u szczurów. Nie znaleziono również wyraźnych dowodów wskazujących na potencjalne właściwości rakotwórcze metoksyfluranu. Warto podkreślić, że potencjalne ryzyko związane z rakotwórczością jest dodatkowo ograniczone przez charakterystykę stosowania produktu leczniczego Penthrox, który jest wskazany wyłącznie do pojedynczego podania lub krótkotrwałego podania przerywanego.²

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Badania przedkliniczne wykazały, że metoksyfluran nie wpływa na plemniki u myszy. W badaniach na myszach i szczurach stwierdzono, że substancja przenika przez barierę łożyskową, jednakże nie wykazano jej działania embriotoksycznego ani teratogennego. Należy jednak zauważyć, że po 9 dniach wielokrotnego podawania metoksyfluranu odnotowano opóźnienie rozwoju płodu, które objawiało się zmniejszoną masą płodu oraz osłabionym kostnieniem.³

W badaniach na modelach zwierzęcych określono najwyższy poziom narażenia, przy którym nie obserwuje się szkodliwych objawów (NOAEL) w zakresie rozwoju zarodka i płodu. Dla myszy wartość ta wynosiła 0,006 proc. (104 mg/kg) przy ekspozycji 4 godziny/dobę, a dla szczurów blisko 0,01 proc. (245 mg/kg) przy ekspozycji 8 godzin/dobę. Wartości NOAEL u myszy i szczurów wykazały 1- do 2-krotnego marginesu bezpieczeństwa w przeliczeniu na mg/kg oraz 0,1- do 0,3-krotnego marginesu w przeliczeniu na mg/m² w porównaniu z proponowaną maksymalną dawką kliniczną. Biorąc pod uwagę, że produkt leczniczy Penthrox nie jest wskazany do codziennego stosowania, ryzyko opóźnienia rozwoju płodu zostało ocenione jako bardzo niskie.⁴

Istotne jest również podkreślenie, że w opublikowanych badaniach przeprowadzonych na zwierzętach, w tym naczelnych, przy podawaniu dawek skutkujących lekkim lub umiarkowanym znieczuleniem, wykazano, że stosowanie środków znieczulających w okresie szybkiego wzrostu mózgu lub synaptogenezy może powodować utratę komórek w rozwijającym się mózgu. Zjawisko to może potencjalnie wiązać się z długotrwałymi zaburzeniami funkcji poznawczych. Należy jednak zaznaczyć, że kliniczne znaczenie tych nieklinicznych obserwacji pozostaje nieustalone.⁵

Wpływ na nerki i wątrobę

Badania przedkliniczne wykazały potencjalny wpływ metoksyfluranu na funkcjonowanie nerek i wątroby. Ciągłe podawanie szczurom większych dawek znieczulających metoksyfluranu wiązało się z wystąpieniem martwicy kanalików nerkowych oraz obrzęku mitochondriów. W wielu modelach zwierzęcych powtarzane przerywane lub ciągłe podawanie subanestetycznego stężenia metoksyfluranu powodowało ograniczone i zazwyczaj odwracalne zmiany w obrębie wątroby, takie jak tłuszczowe zwyrodnienie wątroby oraz zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (ALT/AST).⁶

Szczegółowe badania na szczurach, którym podawano metoksyfluran w inhalacji ciągłej przez 6 godzin dziennie przez 14 kolejnych dni, wykazały zmiany w nerkach ograniczające się do minimalnej wakuolacji kanalików korowych. W wątrobie zaobserwowano minimalną/łagodną wakuolację środkowo-zrazikową ekspansji cytoplazmy (hepatocytów środkowo-zrazikowych), co nadawało cytoplazmie charakterystyczny spieniony wygląd.⁷

W badaniach na psach, którym podawano metoksyfluran w inhalacji ciągłej przez 90 minut dziennie przez 14 kolejnych dni, nie stwierdzono żadnych istotnych zmian w nerkach. W wątrobie zaobserwowano jedynie minimalną/łagodną kumulację glikogenu w środkowej części zrazika.⁸

W badaniach toksyczności na szczurach i psach wartości NOAEL określono odpowiednio na poziomie 396 mg/kg i 153 mg/kg. Wartości te stanowią 0,3-krotny margines ekspozycji na podstawie danych dotyczących AUC oraz 0,2-krotny margines na podstawie wartości Cmax w porównaniu z proponowaną maksymalną dawką kliniczną 6 ml na dobę. Co istotne, wpływ na nerki i wątrobę był obserwowany przy przedłużonym i powtarzanym podawaniu leku przez 14 dni, dlatego całkowity poziom narażenia znacząco przekracza wartości przewidywane w standardowej praktyce klinicznej, gdzie Penthrox stosowany jest doraźnie.⁹

Dane przedkliniczne w kontekście klinicznym

Dane przedkliniczne dotyczące metoksyfluranu wskazują na bezpieczeństwo stosowania tej substancji w zalecanych dawkach klinicznych. Przeprowadzone badania nie wykazały potencjału genotoksycznego ani rakotwórczego. W zakresie toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej zaobserwowano pewne efekty, jednak przy wielokrotnym podawaniu, co nie odpowiada zalecanemu schematowi stosowania produktu Penthrox. Podobnie w przypadku wpływu na nerki i wątrobę, obserwowane zmiany występowały przy przedłużonej ekspozycji, przekraczającej warunki standardowego użycia klinicznego.¹⁰