Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Metamizol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania metamizolu

Metamizol jest substancją aktywną, dla której przeprowadzono liczne badania przedkliniczne oceniające jej bezpieczeństwo. Dane pochodzące z tych badań dostarczają szczegółowych informacji na temat toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału mutagennego i rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa. Poniżej przedstawiono szczegółowy przegląd dostępnych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania metamizolu.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej metamizolu wykazały stosunkowo niską toksyczność tej substancji. Minimalne dawki śmiertelne (LD) metamizolu po podaniu doustnym u myszy i szczurów wynoszą około 4000 mg/kg masy ciała. Po podaniu dożylnym wartości LD są niższe i wynoszą około 2300 mg/kg masy ciała metamizolu lub 400 mg/kg masy ciała dla kwasu 4-metyloaminoantypirynowego (MAA), który jest głównym metabolitem metamizolu. Charakterystycznymi objawami zatrucia są przyspieszony oddech, sedacja oraz drgawki poprzedzające zgon.^{2 3}

W badaniach przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt stwierdzono, że skuteczna dawka przeciwbólowa metamizolu u myszy jest kilkakrotnie mniejsza niż dawka LD50, co wskazuje na szeroki zakres dawek terapeutycznych w stosunku do dawek toksycznych.⁴

Toksyczność podprzewlekła i przewlekła

Dostępne są badania dotyczące toksyczności po podaniu wielokrotnym metamizolu przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt. Badania te dostarczają szczegółowych informacji na temat potencjalnych działań toksycznych związanych z długotrwałym stosowaniem metamizolu.⁵

Badania na szczurach

Szczury otrzymywały metamizol doustnie w dawkach od 100 do 900 mg/kg masy ciała przez okres 6 miesięcy. W największej dawce (900 mg/kg masy ciała) po 13 tygodniach zaobserwowano zwiększenie liczby retykulocytów oraz ciałek Heinza, co sugeruje wpływ na parametry hematologiczne.⁶

W badaniu toksyczności podprzewlekłej metamizolu przeprowadzonym na szczurach nie zaobserwowano widocznych zmian w przewodzie pokarmowym. Liczby czerwonych krwinek i leukocytów pozostawały w zakresie wartości prawidłowych. Stwierdzono jednak znaczne zmniejszenie wartości hematokrytu, hemoglobiny oraz objętości krwinek czerwonych. Co istotne, po zakończeniu podawania metamizolu nie zaobserwowano znaczących zmian w wartościach parametrów hematologicznych, co wskazuje na odwracalność tych efektów.⁷

Badania na psach

Psy otrzymywały metamizol przez 6 miesięcy w dawkach od 30 mg do 600 mg/kg masy ciała. Od dawki 300 mg/kg masy ciała zaobserwowano zależną od dawki niedokrwistość hemolityczną oraz zaburzenia czynności nerek i wątroby.⁸

W badaniu histologicznym przeprowadzonym na psach, w wielu narządach zaobserwowano oznaki hemosyderozy, a nasilenie tych zmian było zależne od dawki.⁹

Badania toksyczności podostrej

W badaniu toksyczności podostrej, szczurom i psom przez 4 tygodnie podawano dożylnie lub podskórnie metamizol w dawkach 50, 150 i 450 mg/kg masy ciała. Metamizol podawany podskórnie był dobrze tolerowany przez szczury we wszystkich stosowanych dawkach, a jedyną nieprawidłowością była obecność ciałek Heinza w erytrocytach. W grupie tej, podobnie jak w grupie otrzymującej metamizol dożylnie w dawce 450 mg/kg masy ciała, obserwowano wzrost liczby retykulocytów.¹⁰

Metamizol podawany podskórnie i dożylnie w dawce 450 mg/kg masy ciała powodował u psów rasy beagle spadek masy ciała, wzrost liczby ciałek Heinza i retykulocytów, a także spadek wartości hematokrytu, hemoglobiny, liczby erytrocytów i leukocytów. Pod koniec 4-tygodniowego badania odnotowano wzrost stężenia bilirubiny, azotu mocznikowego i fosfatazy alkalicznej we krwi.¹¹

Stosowane dawki dobowe 300 mg/kg masy ciała u szczurów oraz 100 mg/kg masy ciała u psów nie wywoływały objawów zatrucia. Większe dawki powodowały u obu gatunków zmiany parametrów osocza w zakresie chemii klinicznej oraz hemosyderozę wątroby i śledziony. Obserwowano także objawy anemii oraz toksycznego oddziaływania na szpik kostny.¹²

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu metamizolu u szczurów i psów (doustnie, dożylnie, podskórnie) wykazały zmniejszenie przyrostu masy ciała i konsumpcji pożywienia, zwiększenie retykulocytów i ciałek Heinza, a także powiększenie masy wątroby, nerek i śledziony.¹³

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Dla metamizolu dostępne są badania mutagenności in vitro i in vivo, które dają sprzeczne wyniki w identycznych systemach testowych.^{14 15}

W badaniach przeprowadzonych in vitro i in vivo z zastosowaniem materiału posortowanego Hoechst, nie wykazano działania mutagennego metamizolu.¹⁶

Długookresowe badania rakotwórczości na szczurach nie wykazały rakotwórczego potencjału metamizolu. Badania przeprowadzone w modelu zarodka kurczęcia, który jest zgodny z pierwszym miesiącem rozwoju zarodkowego u ssaków, wykazały, że metamizol w dawce 30 mg/kg i 90 mg/kg był związany ze zwiększoną częstością występowania wad cewy nerwowej.^{17 18}

W dwóch z trzech badań długookresowych na myszach przy podawaniu dużych dawek zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków komórek wątroby.¹⁹

Badania rakotwórczości wykazały, że metamizol nasila indukowane przez N’-nitrozodietyloaminę (DEN) zmiany nowotworowe w wątrobach szczurów, ale sam nie inicjuje tych zmian i nie jest kompletnym czynnikiem rakotwórczym. Po 25 do 72 tygodniach podawania metamizolu odnotowano wzrost stężenia S-transferazy glutationowej (GST-P+) i zaobserwowano powstawanie zmian przednowotworowych. W średniookresowych testach biologicznych obie postacie metamizolu (o podobnej czystości A i B) wykazywały prawie takie samo działanie rakotwórcze na komórki wątroby.²⁰

Podawanie dużych dawek metamizolu jednocześnie z azotynem sodu lub podawanie produktu reakcji nitrowania metamizolu nie wykazało jego przezłożyskowego działania rakotwórczego.²¹

Badania potencjału kancerogennego przeprowadzone na myszach dla metamizolu wykazały zwiększoną częstość występowania guzów wątroby lub wzrostu masy wątroby bez zmian histopatologicznych. Stwierdzono, że guzy wątroby występujące u pewnych szczepów myszy były prawdopodobnie spowodowane działaniem niegenotoksycznym, obejmującym mechanizm hepatotoksyczności.²²

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

Badania nad embriotoksycznością metamizolu przeprowadzone na szczurach i królikach nie wykazały działania teratogennego.²³

U królików obserwowano skutki uszkadzające zarodek przy dawce dobowej wynoszącej 100 mg/kg masy ciała, która nie była jeszcze toksyczna dla matki. U szczurów skutki śmiertelne dla zarodka występowały po dawkach toksycznych dla matki.²⁴

Dawki dobowe powyżej 100 mg/kg masy ciała u szczurów prowadziły do wydłużenia czasu trwania ciąży i upośledzenia przebiegu porodu ze zwiększoną śmiertelnością matek i potomstwa.²⁵

Badania nad płodnością wykazały nieznacznie obniżoną częstość zachodzenia w ciążę w pokoleniu rodziców przy dawce powyżej 250 mg/kg masy ciała na dobę. Płodność pokolenia F1 nie została upośledzona.²⁶

Badania szczegółowe na szczurach

Badanie przeprowadzone u szczurów rasy Sprague-Dawley obejmowało podawanie doustnie dawki 0, 100, 250 lub 625 mg metamizolu/kg masy ciała/dobę. Leczenie samców F0 rozpoczęto 10 tygodni przed kryciem. Samice F0 były leczone przez 2 tygodnie przed kryciem i kontynuowano leczenie w okresie ciąży i laktacji. Analizę przeprowadzono po 20 dniach ciąży. Dawka 625 mg/kg masy ciała/dobę była toksyczna dla samic oraz samców i spowodowała 6 zgonów związanych z krwotokiem z żołądka, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie spożycia pokarmów oraz powiększenie śledziony. W grupie 625 mg/kg masy ciała/dobę obserwowano znaczne zmniejszenie liczby urodzonych młodych na samicę i przeżycie młodych do 4 dnia laktacji. Odsetek przeżycia młodych był także obniżony przy dawce 250 mg/kg masy ciała/dobę.²⁷

Grupa 30 samców i 30 samic szczurów rasy Wistar otrzymywała dietę zawierającą 0, 1000, 3000 lub 9000 mg/kg pokarmu, co odpowiadało odpowiednio około 0, 100, 300 i 900 mg metamizolu/kg masy ciała/dobę. Leczenie rozpoczęto 60 dni przed kryciem, a leczenie samic kontynuowano w czasie ciąży i laktacji. Połowa samic została zabita w dniu 21 ciąży. Wzrost masy ciała u rodziców znacznie spadł w grupach paszowych 3000 i 9000 mg/kg. W grupie 9000 mg/kg liczba zagnieżdżonych zarodków znacznie spadła. Nie zaobserwowano dowodów teratogenności metamizolu.²⁸

Badania nad łożyskiem

W badaniu łożyska szczurów wykazano, że działanie metamizolu jest bardziej nasilone na początku ciąży, głównie na etapie rozwoju i różnicowania się łożyska.²⁹

Metabolity metamizolu przenikają do mleka matki, jednak brak jest doświadczeń na temat ich wpływu na niemowlę.^{30 31}

Tolerancja

Wykazano, że podawanie ogólne metamizolu indukuje antynocycepcję u młodych i dorosłych szczurów. W przypadku wielokrotnego podawania rozwija się tolerancja na antynocyceptywne działanie metamizolu, jak również tolerancja krzyżowa na takie działanie morfiny. Aktualne dane potwierdzają, że działanie przeciwbólowe wiąże się z działaniem endogennych systemów opioidowych.³²

Podsumowanie badań przedklinicznych

Badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania metamizolu wskazują na stosunkowo niską toksyczność ostrej tej substancji. W badaniach toksyczności przewlekłej główne objawy toksyczności obejmowały zmiany parametrów hematologicznych, w tym niedokrwistość hemolityczną, obecność ciałek Heinza oraz zwiększenie liczby retykulocytów, a także zaburzenia czynności nerek i wątroby przy wyższych dawkach.³³

Wyniki badań mutagenności są sprzeczne, natomiast badania rakotwórczości wykazały zwiększoną częstość występowania gruczolaków komórek wątroby u myszy przy podawaniu dużych dawek. Sugeruje się, że działanie to jest związane z mechanizmem niegenotoksycznym i hepatotoksycznością.³⁴

Badania nad wpływem na reprodukcję nie wykazały działania teratogennego metamizolu, jednak obserwowano działanie embriotoksyczne przy dawkach nieszkodliwych dla matki u królików oraz wydłużenie czasu trwania ciąży i upośledzenie przebiegu porodu u szczurów przy dawkach powyżej 100 mg/kg masy ciała. Badania nad płodnością wykazały nieznacznie obniżoną częstość zachodzenia w ciążę w pokoleniu rodziców przy dawce powyżej 250 mg/kg masy ciała na dobę, ale płodność pokolenia F1 nie została upośledzona.^{35 36}

^{37 38 39}