Właściwości farmakodynamiczne
Metamizol

Charakterystyka ogólna metamizolu

Metamizol jest substancją czynną należącą do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwbólowych i przeciwgorączkowych, a dokładniej do podgrupy pirazolonów. Według klasyfikacji ATC przypisany jest do kodu N02BB02. Jest to pochodna pirazolonu wykazująca działanie przeciwbólowe, przeciwgorączkowe oraz spazmolityczne. W dostępnych na rynku produktach leczniczych występuje najczęściej w postaci soli sodowej (metamizol sodowy jednowodny), rzadziej w formie soli magnezowej (metamizol magnezowy).¹²³

Mechanizm działania

Mechanizm działania metamizolu nie został jeszcze w pełni poznany i wyjaśniony. Badania naukowe wskazują jednak na kilka potencjalnych dróg i mechanizmów, poprzez które metamizol wywiera swoje efekty terapeutyczne.⁴

Wpływ na prostaglandyny

Dostępne wyniki badań wskazują, że metamizol oraz jego główny metabolit (4-N-metyloaminoantypiryna, MAA) prawdopodobnie hamują syntezę prostaglandyn zarówno poprzez ośrodkowy, jak i obwodowy układ nerwowy.⁵ Szczególną rolę w mechanizmie działania przypisuje się hamowaniu aktywności cyklooksygenazy-1 (COX-1) i cyklooksygenazy-2 (COX-2), co prowadzi do zmniejszenia syntezy prostaglandyn, zwłaszcza prostaglandyny E2 (PGE2).⁶

W przypadku działania przeciwbólowego, szczególne znaczenie może mieć hamowanie cyklooksygenazy 3 (COX-3), która występuje głównie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) i jest alternatywnym wariantem splicingu cyklooksygenazy 1 (COX-1). Hamujący wpływ na COX-3 prowadzi do zmniejszenia syntezy PGE2. W wyniku blokowania syntezy PGE2 w OUN zmniejsza się wrażliwość nocyceptorów (tj. receptorów bólu peryferyjnego) na mediatory bólu, co oznacza również, że pobudliwość tych receptorów jest mniejsza, a tym samym osiąga się działanie przeciwbólowe.⁷

Inne mechanizmy działania

Poza wpływem na syntezę prostaglandyn, metamizol może działać poprzez kilka innych mechanizmów:

• Metabolity metamizolu wykazują działanie antagonistyczne w stosunku do receptorów kanabinoidowych typu 1 (CB1), które wchodzą w skład zstępującego układu antnocyceptywnego⁸
• Aktywacja endogennego układu opioidergicznego, co może wpływać na właściwości przeciwbólowe metamizolu⁹
• Stymulacja uwalniania β-endorfin przez przysadkę i podwzgórze¹⁰
• Zmniejszenie poziomu endogennych pirogenów i bezpośredni wpływ na ośrodek termoregulacji w podwzgórzu¹¹¹²

Działanie spazmolityczne metamizolu może wynikać z hamowania uwalniania wewnątrzkomórkowych jonów Ca2+, co prowadzi do relaksacji mięśni gładkich. Ten efekt jest prawdopodobnie związany z hamowaniem odpowiedzi inozytolofosforanu (IP) na ATP w komórkach. Hamowanie przez metamizol gromadzenia się IP może wynikać z jego bezpośredniego działania hamującego aktywność fosfolipazy C (PLC) lub też zaburzenia aktywacji PLC przez receptory sprzężone z białkami G (GPCR).¹³

Działanie farmakodynamiczne

Działanie przeciwbólowe

Metamizol wykazuje silne działanie przeciwbólowe. W porównaniu do opioidowych leków przeciwbólowych, metamizol nie hamuje ośrodka oddechowego, co stanowi istotną zaletę tej substancji. Ponadto, nawet w wysokich dawkach nie wpływa na perystaltykę jelit i nie powoduje zaparć.¹⁴

Metamizol, podobnie jak morfina, ale w przeciwieństwie do pochodnych kwasu acetylosalicylowego, wywiera bezpośredni wpływ na przesyłanie sygnałów bólowych. Przypuszcza się również, że metamizol wywiera działanie bezpośrednio na nocyceptywny szlak bodźców nerwowych, wywołując efekt przeciwbólowy. Warto zaznaczyć, że metamizol wykazuje silniejsze działanie przeciwbólowe niż kwas acetylosalicylowy czy paracetamol.¹⁵

Działanie przeciwgorączkowe

Działanie przeciwgorączkowe metamizolu wiąże się z jego wpływem na ośrodkowy układ nerwowy. Przypuszcza się, że metamizol hamuje syntezę prostaglandyn poza barierą krew-mózg. Inna hipoteza dotyczy zróżnicowanej wrażliwości tkanek na działanie prostaglandyn.¹⁶

Mechanizm działania przeciwgorączkowego nie został jeszcze w pełni poznany, ale prawdopodobnie wiąże się z bezpośrednim wpływem na ośrodek termoregulacji w podwzgórzu oraz obniżeniem poziomu endogennych pirogenów.¹⁷¹⁸

Działanie spazmolityczne

Metamizol różni się od innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) wyraźnym działaniem spazmolitycznym. Zahamowanie uwalniania wewnątrzkomórkowych jonów Ca2+ odgrywa istotną rolę w relaksacji mięśni gładkich przez metamizol.¹⁹

Działanie to jest prawdopodobnie związane z hamowaniem odpowiedzi inozytolofosforanu (IP) na ATP w komórkach. Zahamowanie akumulacji fosforanu inozytolu przez metamizol może następować na drodze bezpośredniej inhibicji fosfolipazy C (PLC) lub na drodze upośledzenia aktywacji receptora połączonego z białkiem G.²⁰

Działanie przeciwzapalne

Metamizol wykazuje słabe działanie przeciwzapalne w porównaniu do jego efektów przeciwbólowych, przeciwgorączkowych i spazmolitycznych.²¹²²

Zastosowanie w preparatach złożonych

Metamizol występuje również w preparatach złożonych, gdzie współdziała z innymi substancjami czynnymi, zwiększając skuteczność przeciwbólową lub rozszerzając spektrum działania. Przykładem takich połączeń są:

Metamizol z kofeiną i drotaweryną

Kofeina w połączeniu z metamizolem pełni rolę adiuwanta, który zwiększa działanie przeciwbólowe poprzez przyspieszenie absorpcji głównego składnika. Jest to naturalnie występująca metyloksantyna, działająca głównie jako środek pobudzający OUN. Kofeina hamuje fosfodiesterazę (enzym odpowiedzialny za inaktywację cAMP), co skutkuje podwyższonym poziomem wewnątrzkomórkowego cAMP podczas relaksacji mięśni gładkich. Dodatkowo, wykazuje działania antagonistyczne w stosunku do receptorów adenozyny A(1), A(2A) oraz A(2B), zaangażowanych w nocycepcję.²³

Drotaweryna stosowana w połączeniu z metamizolem wzmacnia efekt spazmolityczny. Jest to selektywny inhibitor fosfodiesterazy 4 (PDE IV) w mięśniach gładkich, wykazując działanie rozkurczowe w stosunku do różnych narządów ciała bez działania antymuskarynowego. Substancja ta wykazuje zależne od dawki działanie przeciwbólowe, co stanowi dodatkową korzyść w preparatach złożonych.²⁴

Metamizol z pitofenonen i fenpiweryna

W preparacie Spasmalgon, metamizol współdziała z chlorowodorkiem pitofenonu i bromkiem fenpiweryny, tworząc skuteczny lek o działaniu rozkurczowym i przeciwbólowym.

Pitofenon wykazuje działanie podobne do papaweryny z silnym efektem rozkurczającym na mięśnie gładkie.²⁵

Fenpiweryna w umiarkowanym stopniu blokuje zwoje nerwowe oraz działa cholinolitycznie, przyczyniając się do zmniejszenia napięcia i motoryki mięśni gładkich żołądka, jelit, dróg żółciowych i moczowych.²⁶

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Metamizol jest wszechstronną substancją czynną o złożonym mechanizmie działania, który nie został jeszcze w pełni wyjaśniony. Jego główne efekty farmakodynamiczne obejmują:

• Silne działanie przeciwbólowe, zarówno ośrodkowe jak i obwodowe, związane z hamowaniem syntezy prostaglandyn i wpływem na nocyceptywne szlaki bodźców nerwowych
• Wyraźne działanie przeciwgorączkowe poprzez wpływ na ośrodek termoregulacji w podwzgórzu i hamowanie endogennych pirogenów
• Działanie spazmolityczne, wynikające z hamowania uwalniania wewnątrzkomórkowych jonów Ca2+ i wpływu na fosfolipazę C
• Słabe działanie przeciwzapalne

Dzięki tym właściwościom metamizol znajduje zastosowanie w leczeniu bólu o różnym nasileniu i pochodzeniu, stanów gorączkowych oraz stanów spastycznych mięśni gładkich. Warto podkreślić, że w przeciwieństwie do opioidów, metamizol nie powoduje depresji oddechowej, a w odróżnieniu od wielu innych NLPZ, nie wpływa negatywnie na perystaltykę jelit.²⁷²⁸