Właściwości farmakokinetyczne
Metamizol

Wchłanianie metamizolu

Metamizol po podaniu doustnym ulega szybkiej hydrolizie do farmakologicznie aktywnego metabolitu 4-N-metyloaminoantypiryny (MAA), którego biodostępność wynosi około 90% i jest nieco większa po podaniu doustnym niż pozajelitowym. Maksymalne stężenie MAA w osoczu występuje po 1,2-2,0 godzinach od momentu zastosowania metamizolu.^{1 2}

Istotnym aspektem jest fakt, że równoczesne przyjmowanie pokarmu nie ma istotnego wpływu na kinetykę i wchłanianie metamizolu.^{3 4}

Po podaniu domięśniowym biodostępność MAA wynosi około 87%. Po podaniu domięśniowym dawki jednorazowej 1 g metamizolu, maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) metabolitów MAA i 4-N-aminoantipyriny (AA) wynosiły odpowiednio 11,4 mg/l i 1,6 mg/l, a maksymalne stężenia te osiągane są odpowiednio po 1,7 godz. i 5,5 godz.⁵

W przypadku podania dożylnego okres półtrwania metamizolu w surowicy krwi wynosi około 14 minut.^{6 7}

Dystrybucja metamizolu

Objętość dystrybucji MAA wynosi 1,15 l/kg beztłuszczowej masy ciała.^{8 9} Według innych źródeł, objętość dystrybucji mieści się w przedziale od 30 do 40 l lub wynosi około 0,7 l/kg.^{10 11}

Metamizol przenika przez łożysko oraz barierę krew-mózg. Wszystkie metabolity metamizolu są wydzielane do mleka kobiecego.^{12 13 14 15}

Metabolity metamizolu wiążą się z białkami osocza w różnym stopniu. Procent wiązania poszczególnych metabolitów wynosi:^{16 17}

• MAA (4-N-metyloaminoantypiryna) – 58%
• AA (4-aminoantypiryna) – 48%
• FAA (4-N-formyloaminoantypiryna) – 18%
• AAA (4-N-acetyloaminoantypiryna) – 14%

^{18 19}

Metabolizm metamizolu

Po przyjęciu doustnym metamizol ulega całkowitej hydrolizie do czynnego farmakologicznie metabolitu, 4-N-metyloaminoantypiryny (MAA), który z kolei podlega dalszym przemianom metabolicznym.^{20 21}

Główne szlaki metaboliczne

Metabolizm metamizolu przebiega następująco:^{22 23}

1. Metamizol ulega nieenzymatycznej hydrolizie w jelicie do 4-N-metyloaminoantypiryny (MAA)
2. MAA ulega demetylacji do 4-aminoantypiryny (AA)
3. MAA ulega także utlenianiu grupy N-metylowej do 4-N-formyloaminoantypiryny (FAA)
4. AA ulega dalszej przemianie do 4-N-acetyloaminoantypiryny (AAA) przy udziale polimorficznej N-acetylo-transferazy (NAT2)^{24 25}

Aktywność farmakologiczna metabolitów

Działanie kliniczne wykazuje głównie MAA, w pewnym stopniu także jej metabolit, 4-aminoantypiryna (AA). Wartość pola pod krzywą (AUC) dla AA wynosi około 25% pola pod krzywą dla MAA.^{26 27}

Metabolity 4-N-acetyloaminoantypiryna (AAA) i 4-N-formyloaminoantypiryna (FAA) są prawdopodobnie farmakologicznie nieaktywne.^{28 29}

Farmakokinetyka nieliniowa

Farmakokinetyka wszystkich metabolitów metamizolu ma charakter nieliniowy. Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest dotychczas poznane. Podczas krótkotrwałego leczenia kumulacja metabolitów ma niewielkie znaczenie kliniczne.^{30 31 32}

Eliminacja metamizolu

Metamizol i jego metabolity wydalane są głównie przez nerki. Po dożylnym podaniu metamizolu około 96% znakowanej izotopem promieniotwórczym dawki wykrywane jest w moczu, a około 6% w kale.^{33 34}

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki można było zidentyfikować 85% wydalonych z moczem metabolitów, z czego:^{35 36}

• 3±1% stanowi MAA
• 6±3% stanowi AA
• 26±8% stanowi AAA
• 23±4% stanowi FAA

³⁷

Klirens nerkowy

Klirens nerkowy poszczególnych metabolitów po pojedynczej doustnej dawce 1 g metamizolu wynosi:^{38 39}

• MAA: 5±2 ml/min
• AA: 38±13 ml/min
• AAA: 61±8 ml/min
• FAA: 49±5 ml/min

⁴⁰

Okres półtrwania

Okres półtrwania w fazie eliminacji z surowicy wynosi:^{41 42}

• MAA: 2,7±0,5 godziny
• AA: 3,7±1,3 godziny
• AAA: 9,5±1,5 godziny
• FAA: 11,2±1,5 godziny

⁴³

Okres półtrwania MAA wynosi od 2,6 do 3,5 godzin.^{44 45}

Wydalanie MAA zmniejszało się o 22% po wielokrotnym podaniu metamizolu, a u pacjentów w podeszłym wieku o 33%.^{46 47}

Farmakokinetykę w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się znaczne zmiany w farmakokinetyce metamizolu:^{48 49}

• AUC (pole pod krzywą) wzrasta 2-3 krotnie
• Eliminacja MAA jest wydłużona (t1/2 = 4,5 h) w porównaniu z osobami młodymi (t1/2 = 2,5 h)⁵⁰
• Wydłużenie eliminacji koreluje z klirensem kreatyniny⁵¹

⁵²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się następujące zmiany w farmakokinetyce metamizolu:^{53 54}

• Okres półtrwania w fazie eliminacji MAA i FAA po podaniu pojedynczej dawki doustnej zwiększa się około trzykrotnie
• W przypadku AA i AAA okres półtrwania nie wzrasta w tym samym stopniu
• U pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania w osoczu MAA wzrasta około 4 razy w porównaniu do osób zdrowych⁵⁵

⁵⁶

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wydalanie wszystkich metabolitów było mniejsze.^{57 58}

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy unikać stosowania dużych dawek leku.^{59 60}

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dostępne dane na temat pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wskazują na zmniejszoną szybkość eliminacji niektórych metabolitów (AAA i FAA).^{61 62}

U pacjentów z chorobami nerek, klirens MAA pozostawał niezmieniony, chociaż wydalanie metabolitów FAA i AAA było wyraźnie zmniejszone.^{63 64}

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy unikać stosowania dużych dawek.^{65 66}

Dzieci i młodzież

U dzieci obserwuje się szybszą eliminację metabolitów niż u dorosłych.^{67 68}

Badania biodostępności

Biodostępność po podaniu domięśniowym

Przeprowadzone badanie biodostępności roztworu podanego domięśniowo u 12 osób wykazało, w porównaniu do produktu referencyjnego (podanie dożylne w ciągu 2 minut), następujące parametry dla MAA:⁶⁹

* Wartości Cmax dla podania i.v. różnią się w zależności od źródła danych.⁷⁰

Całkowita dostępność biologiczna roztworu podanego domięśniowo mierzona jako AUC dla stężenia MAA w surowicy wynosi 87%.⁷¹

Biodostępność po podaniu doustnym

Badanie biodostępności tabletek powlekanych przeprowadzone w 1987 r. na 12 ochotnikach w porównaniu z produktem referencyjnym (podanie dożylne w ciągu 2 minut) dla 4-MAA wykazało następujące wartości:⁷²

Bezwzględna biodostępność tabletek powlekanych mierzona pod względem AUC stężenia 4-MAA w osoczu wynosi 93%.⁷³