Właściwości farmakokinetyczne
Landiolol

Właściwości farmakokinetyczne landiololu

Landiolol chlorowodorek, substancja czynna produktu leczniczego Runrapiq, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego zastosowanie kliniczne w terapii zaburzeń rytmu serca. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tej substancji, uwzględniając kluczowe aspekty jej zachowania w organizmie człowieka.¹

Osiąganie stanu stacjonarnego

Podczas podawania landiololu w ciągłej infuzji dożylnej jego stężenie we krwi osiąga stan stacjonarny po około 15 minutach od rozpoczęcia podawania. Istnieje również możliwość szybszego osiągnięcia stanu stacjonarnego (w ciągu 2-5 minut) przy zastosowaniu schematów wykorzystujących większą dawkę nasycającą podawaną w infuzji przez 1 minutę, a następnie podawanie mniejszych dawek w ciągłej infuzji.²

Wchłanianie i stężenie w osoczu

Po podaniu landiololu dożylnie, jego stężenie w osoczu jest zależne od dawki i sposobu podania. U zdrowych ochotników po podaniu pojedynczego bolusa landiololu w dawce 100 mikrogramów/kg masy ciała, średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosiło 0,294 mikrograma/ml. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu 2-godzinnej infuzji w dawkach 10, 20 i 40 mikrogramów/kg/min wynosiły odpowiednio: 0,2, 0,4 i 0,8 mikrogramów/ml.³

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z migotaniem lub trzepotaniem przedsionków zaobserwowano, że przy dawce 40 mikrogramów/kg mc./min podawanej przez okres do 190 minut bez zwiększania dawki, maksymalne stężenia w osoczu wahały się od 0,52 do 1,77 mikrogramów/ml. Natomiast w grupie, która otrzymywała dawki zwiększane do 80 mikrogramów/kg mc./min przez 14-174 minut, obserwowano maksymalne stężenia w osoczu w zakresie od 1,51 do 3,33 mikrogramów/ml.⁴

Ze względu na właściwości molekularne landiololu, w tym małą masę cząsteczkową (około 0,5 kDa) i niską zdolność wiązania z białkami, nie przewiduje się istotnej reabsorpcji poprzez aktywny transport za pośrednictwem transporterów nerkowych OAT1, OAT3 lub OCT2.⁵

Dystrybucja

Objętość dystrybucji landiololu wynosi od 0,3 do 0,4 l/kg po podaniu pojedynczego bolusa w dawce 100-300 mikrogramów/kg mc. lub w stanie stacjonarnym podczas infuzji landiololu w dawce 20-80 mikrogramów/kg mc./min. Landiolol charakteryzuje się niewielkim (<10%) wiązaniem z białkami osocza, które jest zależne od podanej dawki.<sup data-drug="Runrapiq" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Objętość dystrybucji landiololu wynosiła 0,3 l/kg–0,4 l/kg po podaniu pojedynczego bolusa w dawce 100–300 mikrogramów/kg mc. lub w stanie stacjonarnym podczas infuzji landiololu w dawce 20–80 mikrogramów/kg mc./min. Wiązanie landiololu z białkami jest niewielkie (6

Metabolizm

Landiolol jest metabolizowany głównie przez hydrolizę grupy estrowej. Zarówno badania in vitro, jak i in vivo wskazują, że substancja ta jest metabolizowana przede wszystkim w osoczu przez pseudocholinesterazy i karboksyloesterazy. Proces hydrolizy prowadzi do uwolnienia ketalu (składnik alkoholowy), który jest dalej rozszczepiany z wytworzeniem glicerolu i acetonu, oraz składnika kwasu karboksylowego (metabolit M1). Metabolit M1 następnie ulega beta-oksydacji, co prowadzi do wytworzenia metabolitu M2 (podstawiony kwas benzoesowy).⁷

Metabolity landiololu M1 i M2 wykazują działanie blokujące receptory beta1-adrenergiczne na poziomie 1/200 lub mniejszym w porównaniu do związku macierzystego. Wskazuje to na ich znikomy wpływ na farmakodynamikę, szczególnie przy uwzględnieniu maksymalnej zalecanej dawki i czasu trwania infuzji landiololu.⁸

Badania in vitro wykazały, że ani landiolol, ani jego metabolity M1 i M2 nie wykazują hamującego wpływu na aktywność metaboliczną różnych enzymów cytochromu P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4). Ponadto, zawartość cytochromu P450 nie ulegała zmianie u szczurów po wielokrotnym podaniu dożylnym landiololu. Brak jest natomiast danych dotyczących potencjalnego wpływu landiololu lub jego metabolitów na indukcję lub zależne od czasu hamowanie CYP P450.⁹

Eliminacja

Główną drogą eliminacji landiololu u ludzi jest wydalanie z moczem. Po podaniu dożylnym około 75% podanej dawki (54,4% w postaci metabolitu M1 i 11,5% w postaci metabolitu M2) jest wydalane w ciągu 4 godzin. Wskaźnik wydalania landiololu i jego głównych metabolitów M1 i M2 z moczem wynosi ponad 99% w ciągu 24 godzin. ^{99% w ciągu 24 godzin.”>10}

Całkowity klirens landiololu wynosi 66,1 ml/kg mc./min po podaniu landiololu w dawce 100 mikrogramów/kg w pojedynczym bolusie oraz 57 ml/kg mc./min w stanie stacjonarnym po podaniu landiololu w dawce 40 mikrogramów/kg mc./min w 20-godzinnej ciągłej infuzji.¹¹

Okres półtrwania landiololu w fazie eliminacji jest bardzo krótki i wynosi 3,2 minuty po podaniu landiololu w dawce 100 mikrogramów/kg mc. w pojedynczym bolusie oraz 4,52 minuty po podaniu landiololu w dawce 40 mikrogramów/kg mc./min w 20-godzinnej ciągłej infuzji.¹²

Liniowość farmakokinetyki

Landiolol wykazuje liniową zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (stężenie-skutek) w całym zakresie zalecanych dawek, co oznacza przewidywalność jego działania przy różnych dawkach terapeutycznych.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Wpływ czynności wątroby na farmakokinetykę landiololu został zbadany u sześciu pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (5 pacjentów z klasą A w skali Childa-Pugha, jeden pacjent z klasą B w skali Childa-Pugha, średni poziom cholinesterazy w osoczu -62%) oraz sześciu zdrowych ochotników. Wyniki badań wykazały, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby występuje zmniejszenie objętości dystrybucji landiololu oraz wzrost stężenia landiololu w osoczu o 40%. Co istotne, okres półtrwania i eliminacja leku nie różnią się od tych obserwowanych u zdrowych osób dorosłych.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Chociaż nie przeprowadzono specyficznych badań farmakokinetycznych u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, dostępne są dane z badań przeprowadzonych u pacjentów we wstrząsie septycznym otrzymujących terapię nerkozastępczą (n=7). Wyniki tych badań wykazały, że udział klirensu dializacyjnego w całkowitym klirensie landiololu wyniósł około 2%, co uznaje się za wartość zaniedbywalną. W przypadku metabolitu M1 landiololu, udział klirensu dializacyjnego w klirensie całkowitym wyniósł około 30%.¹⁵

Podczas 8-godzinnego okresu badania nie zaobserwowano kumulacji landiololu ani jego metabolitu M1. Wyniki badania klinicznego wskazują na brak konieczności stosowania szczególnych środków ostrożności podczas podawania landiololu pacjentom w trakcie terapii nerkozastępczej.¹⁶

Różnice etniczne

W badaniach farmakokinetycznych landiololu przeprowadzonych w różnych grupach etnicznych nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce landiololu między populacją kaukaską i japońską, co sugeruje brak konieczności dostosowywania dawki w zależności od pochodzenia etnicznego.¹⁷

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych

<sup data-drug="Runrapiq" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Podczas podawania w ciągłej infuzji dożylnej stężenie landiololu we krwi osiągnęło stan stacjonarny po około 15 minutach od rozpoczęcia podawania. […] U zdrowych ochotników średnie maksymalne stężenie landiololu w osoczu wynosiło 0,294 mikrograma/ml po podaniu pojedynczego bolusa landiololu w dawce 100 mikrogramów/kg mc. […] Objętość dystrybucji landiololu wynosiła 0,3 l/kg–0,4 l/kg […] Wiązanie landiololu z białkami jest niewielkie ( 99% w ciągu 24 godzin.”>18