Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
L-alanina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania L-alaniny

L-alanina jest jednym z podstawowych aminokwasów występujących naturalnie w organizmie ludzkim, stanowiącym istotny składnik białek i uczestniczącym w wielu procesach metabolicznych. W preparatach leczniczych zawierających mieszaniny aminokwasów L-alanina występuje w różnych stężeniach, na przykład w produktach Aminomel 10E (15,50 g/1000 ml), Aminomel 12,5E (19,38 g/1000 ml), Aminosteril N-Hepa 8% (4,64 g/1000 ml), Vamin 18 Electrolyte-Free (16,0 g/1000 ml) oraz Vaminolact (6,3 g/1000 ml).¹²³⁴

Podstawowe aspekty bezpieczeństwa

Z dostępnych danych przedklinicznych wynika, że L-alanina, jako endogenny aminokwas, należy do podstawowych i powszechnie występujących składników metabolizowanych przez ssaki. W związku z tym konwencjonalne badania dotyczące bezpieczeństwa nie są uważane za konieczne dla oceny tego związku.⁵⁶

Tolerancja w badaniach przedklinicznych

Przedkliniczne badania dotyczące bezpieczeństwa przeprowadzone dla preparatów zawierających L-alaninę, takich jak Vamin 18 Electrolyte-Free i Vaminolact, wykazały dobrą tolerancję tych produktów leczniczych.⁷⁸

Dane z badań mieszanin aminokwasów

Należy zaznaczyć, że dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania są dostępne przede wszystkim dla pojedynczych aminokwasów, natomiast brak jest kompletnych danych przedklinicznych dla mieszanin aminokwasów, takich jak te zawarte w preparatach Aminosteril N-Hepa 8%. Jednakże badania porównywalnych roztworów aminokwasów nie wykazały działania toksycznego.⁹

Znaczenie L-alaniny w kompleksach peptydowych

W przypadku produktu Copaxone, zawierającego octan glatirameru, który jest syntetycznym polipeptydem zawierającym L-alaninę obok innych aminokwasów (kwasu L-glutaminowego, L-tyrozyny i L-lizyny), przeprowadzono szersze badania przedkliniczne. Wykazały one, że związek ten w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozrodczość nie ujawniał szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹⁰

Obserwacje dotyczące potencjalnej toksyczności

W badaniach przedklinicznych z octanem glatirameru (zawierającym L-alaninę) odnotowano pewne obserwacje, które mogą mieć znaczenie kliniczne, chociaż nie są bezpośrednio związane z samą L-alaniną, a raczej z kompleksem polipeptydowym. U małej liczby szczurów i małp, którym podawano ten produkt przez okres co najmniej 6 miesięcy, stwierdzono występowanie złogów kompleksów odpornościowych w kłębuszkach nerkowych. Jednakże w badaniu na szczurach, którym podawano octan glatirameru przez okres 2 lat, nie stwierdzono cech złogów kompleksów odpornościowych w kłębuszkach nerkowych.¹¹

Opis tego zjawiska ma jednak ograniczone znaczenie dla oceny bezpieczeństwa samej L-alaniny, gdyż dotyczy złożonego polipeptydu, a nie pojedynczego aminokwasu.

Reakcje immunologiczne

W badaniach przedklinicznych z octanem glatirameru opisywano również reakcje anafilaktyczne po wstrzyknięciu tego związku uczulonym zwierzętom (świnki morskie lub myszy). Nie określono jednak, czy ta obserwacja ma znaczenie dla ludzi.¹² Należy jednak podkreślić, że ten efekt nie jest przypisywany samej L-alaninie, lecz całemu kompleksowi polipeptydowemu.

Wpływ na rozwój potomstwa

W odniesieniu do wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa, badania z octanem glatirameru wykazały, że u szczurów obserwowano niewielkie, ale statystycznie istotne zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa urodzonego przez matki leczone podczas ciąży i laktacji dawkami podskórnymi ≥ 6 mg/kg mc. na dobę w porównaniu do kontroli. Nie zaobserwowano natomiast żadnych innych znaczących skutków dla wzrostu i rozwoju behawioralnego potomstwa.¹³ Podobnie jak w przypadku innych obserwacji dotyczących octanu glatirameru, efekt ten nie może być bezpośrednio przypisany L-alaninie.

Podsumowanie bezpieczeństwa L-alaniny

Na podstawie dostępnych danych przedklinicznych można stwierdzić, że L-alanina jako naturalny aminokwas występujący powszechnie w organizmie ludzkim i metabolizowany przez organizmy ssaków, charakteryzuje się dobrym profilem bezpieczeństwa. Badania przedkliniczne preparatów zawierających L-alaninę wykazały ich dobrą tolerancję, a konwencjonalne badania bezpieczeństwa dla tego aminokwasu nie są uważane za konieczne ze względu na jego endogenny charakter.¹⁴¹⁵¹⁶

Obserwacje dotyczące potencjalnej toksyczności związanej z bardziej złożonymi strukturami zawierającymi L-alaninę (jak octan glatirameru) nie mogą być bezpośrednio przypisane temu aminokwasowi i wymagają odrębnej interpretacji w kontekście kompleksowych związków peptydowych.