Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Kwas mykofenolowy

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania kwasu mykofenolowego

Kwas mykofenolowy (MPA), stosowany w postaci sodu mykofenolanu lub mykofenolanu sodu, jest substancją o działaniu immunosupresyjnym, której stosowanie wiąże się z koniecznością przestrzegania szeregu szczególnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Ze względu na mechanizm działania oraz profil bezpieczeństwa, pacjenci otrzymujący leki zawierające kwas mykofenolowy wymagają systematycznego monitorowania oraz szczególnej uwagi klinicznej w określonych sytuacjach.¹²

Ryzyko nowotworowe

Pacjenci otrzymujący skojarzone leczenie immunosupresyjne, w tym kwas mykofenolowy, należą do grupy zwiększonego ryzyka rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie nowotworów skóry. Ryzyko to związane jest przede wszystkim ze stopniem i czasem trwania immunosupresji, a nie z zastosowaniem konkretnego produktu leczniczego. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia raka skóry zaleca się ograniczenie ekspozycji na światło słoneczne i promieniowanie UV poprzez:³⁴

• Osłanianie skóry odzieżą ochronną
• Stosowanie kremów z wysokim filtrem ochronnym

⁵⁶

Zwiększone ryzyko infekcyjne

Pacjenci stosujący leki immunosupresyjne, w tym kwas mykofenolowy, narażeni są na zwiększone ryzyko wystąpienia zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych oraz wywołanych przez pierwotniaki), zakażeń zakończonych zgonem i posocznicy. Wśród zakażeń oportunistycznych szczególną uwagę należy zwrócić na nefropatię związaną z zakażeniem wirusem BK oraz postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML) związaną z zakażeniem wirusem JC. Zakażenia te często mają związek z dużą, całkowitą siłą immunosupresji i mogą prowadzić do ciężkich stanów lub stanów prowadzących do zgonu.⁷⁸

Lekarze powinni uwzględniać te zakażenia w diagnostyce różnicowej u pacjentów poddanych immunosupresji, u których występuje pogarszająca się czynność nerek lub objawy neurologiczne. Kwas mykofenolowy działa cytostatycznie na limfocyty B i T, dlatego może wystąpić ciężki przebieg zakażenia COVID-19 i należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne.⁹¹⁰

W związku z przyjmowaniem kwasu mykofenolowego zgłaszano przypadki reaktywacji zapalenia wątroby typu B (HBV) lub zapalenia wątroby typu C (HCV). Zaleca się monitorowanie zakażonych pacjentów z objawami klinicznymi i laboratoryjnymi czynnego zakażenia HBV lub HCV.¹¹¹²

Monitorowanie hematologiczne

U pacjentów przyjmujących kwas mykofenolowy konieczne jest regularnie monitorowanie obrazu krwi obwodowej w celu wczesnego wykrycia potencjalnych nieprawidłowości, takich jak neutropenia czy niedokrwistość. Zaburzenia te mogą być związane z przyjmowaniem MPA, innych leków, zakażeniami wirusowymi lub współistnieniem tych czynników. Schemat monitorowania przedstawia się następująco:<sup data-drug="Marelim" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Marelim należy wykonywać pełne badanie morfologiczne krwi raz w tygodniu podczas pierwszego miesiąca leczenia, dwa razy w miesiąc u w drugim i trzecim miesiącu leczenia, a następnie raz w miesiącu do końca pierwszego roku terapii. Jeśli u pacjenta wystąpi nieprawidłowy obraz krwi (np. neutropenia z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych 13<sup data-drug="Myfortic" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Myfortic należy wykonywać pełne badanie morfologiczne krwi raz w tygodniu podczas pierwszego miesiąca leczenia, dwa razy w miesiącu w drugim i trzecim miesiącu leczenia, a następnie raz w miesiącu do końca pierwszego roku terapii. Jeśli u pacjenta wystąpi nieprawidłowy obraz krwi (np. neutropenia z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych 14

W przypadku wystąpienia nieprawidłowości obrazu krwi (np. neutropenia z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych < 1,5 x 10³/μl lub niedokrwistość) może być konieczne przerwanie lub całkowite zaprzestanie stosowania kwasu mykofenolowego.<sup data-drug="Marelim" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Jeśli u pacjenta wystąpi nieprawidłowy obraz krwi (np. neutropenia z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych 15<sup data-drug="Myfortic" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Jeśli u pacjenta wystąpi nieprawidłowy obraz krwi (np. neutropenia z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych 16

Istotne jest, aby pacjenci byli poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów zakażenia, niespodziewanego wystąpienia siniaków, krwawienia lub innych objawów zahamowania czynności szpiku kostnego.¹⁷¹⁸

Wybiórcza aplazja układu czerwonokrwinkowego (PRCA)

U pacjentów leczonych pochodnymi kwasu mykofenolowego (w tym mykofenolanem sodu i mykofenolanem mofetylu) w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi odnotowano przypadki wybiórczej aplazji układu czerwonokrwinkowego (PRCA – pure red cell aplasia). Mechanizm wywoływania PRCA przez pochodne MPA pozostaje nieznany. PRCA może ustąpić po zmniejszeniu dawki lub zaprzestaniu leczenia. W trakcie zmian w leczeniu kwasem mykofenolowym należy dokładnie obserwować biorców przeszczepów w celu zminimalizowania ryzyka odrzucenia przeszczepu.¹⁹²⁰

Hipogammaglobulinemia

Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii w związku z nawracającymi zakażeniami u pacjentów otrzymujących kwas mykofenolowy w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W niektórych przypadkach, zamiana pochodnych kwasu mykofenolowego na alternatywny lek immunosupresyjny powodowała powrót stężenia immunoglobulin IgG w surowicy do wartości prawidłowych. Pacjenci przyjmujący kwas mykofenolowy, u których występują nawracające infekcje, powinni mieć kontrolowane stężenie immunoglobulin w surowicy. W przypadku stwierdzenia utrzymującej się, istotnej klinicznie hipogammaglobulinemii, należy rozważyć podjęcie odpowiedniego leczenia, biorąc pod uwagę cytostatyczne działanie kwasu mykofenolowego na limfocyty T i B.²¹²²

Zaburzenia układu oddechowego

U pacjentów leczonych kwasem mykofenolowym w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zgłaszano przypadki rozstrzenia oskrzeli. W niektórych przypadkach zamiana pochodnych kwasu mykofenolowego na inny lek immunosupresyjny powodowała poprawę stanu układu oddechowego. Ryzyko wystąpienia rozstrzenia oskrzeli może być związane z hipogammaglobulinemią lub bezpośrednim wpływem leku na płuca.²³²⁴

Zgłaszano także pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Zaleca się, aby pacjenci, u których wystąpią objawy płucne takie jak uporczywy kaszel i duszności, zostali poddani badaniu w kierunku śródmiąższowej choroby płuc.²⁵²⁶

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Stosowanie pochodnych kwasu mykofenolowego jest związane ze zwiększoną częstością występowania działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego, w tym niezbyt częstych przypadków owrzodzeń, krwawień i perforacji. Z tego względu należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu kwasu mykofenolowego u pacjentów z czynną, ciężką chorobą układu pokarmowego.²⁷²⁸

Szczepienia

Należy poinformować pacjentów, że w trakcie leczenia kwasem mykofenolowym skuteczność szczepień może być zmniejszona oraz, że należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek. Pomocne może być stosowanie szczepień przeciwko wirusowi grypy. Lekarze powinni przestrzegać krajowych wytycznych dotyczących szczepień przeciwko wirusowi grypy.²⁹³⁰

Przeciwwskazania jednoczesnego stosowania

Nie zaleca się jednoczesnego podawania kwasu mykofenolowego z azatiopryną, ponieważ równoczesne stosowanie tych leków nie zostało zbadane. Należy również pamiętać, że kwas mykofenolowy (w postaci soli sodowej) i mykofenolan mofetylu nie powinny być wzajemnie zastępowane bez rozróżnienia, ponieważ mają różny profil farmakokinetyczny.³¹³²

Kwas mykofenolowy był podawany w badaniach klinicznych w skojarzeniu z kortykosteroidami i cyklosporyną. Dostępne są ograniczone dane dotyczące jednoczesnego stosowania kwasu mykofenolowego wraz z terapią indukcyjną, taką jak globulina antylimfocytarna lub bazyliksymab. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwasu mykofenolowego z innymi lekami o działaniu immunosupresyjnym (np. takrolimusem) nie zostało dokładnie zbadane.³³³⁴

Jednoczesne stosowanie kwasu mykofenolowego z lekami wpływającymi na krążenie jelitowo-wątrobowe, takimi jak cholestyramina lub węgiel aktywowany, może spowodować zmniejszenie wielkości AUC kwasu mykofenolowego do poziomu subterapeutycznego i zmniejszyć jego skuteczność.³⁵

Działanie teratogenne

Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka. Po narażeniu na mykofenolan mofetylu w czasie ciąży zgłaszano przypadki samoistnych poronień (na poziomie 45% do 49%) i wady wrodzone (szacowany poziom 23% do 27%). Z tego względu kwas mykofenolowy jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej alternatywnej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu.³⁶

Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o ryzyku i postępować zgodnie z następującymi zaleceniami przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia kwasem mykofenolowym:

• Stosowanie skutecznych metod antykoncepcji
• Wykonywanie testów ciążowych
• Konieczność natychmiastowej konsultacji z lekarzem w razie podejrzewania ciąży

³⁷

Nie należy rozpoczynać leczenia kwasem mykofenolowym przed uzyskaniem negatywnego wyniku testu ciążowego. Przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie terapii, a także przez 6 tygodni po zakończeniu leczenia należy stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży.³⁸

Inne ostrzeżenia

Kwas mykofenolowy jest inhibitorem IMPDH (dehydrogenazy inozynomonofosforanu), dlatego należy unikać jego stosowania u pacjentów z rzadko występującym dziedzicznym niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (HPRT), np. w zespole Lesch-Nyhana i Kelly-Seegmillera.³⁹