Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Kwas mykofenolowy

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania kwasu mykofenolowego

Kwas mykofenolowy, stosowany w postaci soli sodowej, został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym mającym na celu ocenę jego bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do praktyki klinicznej. Badania te obejmowały ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, działania genotoksycznego, rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój organizmów. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań, które dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa substancji czynnej kwasu mykofenolowego.^{1 2}

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności powtarzanych dawek mykofenolanu sodu przeprowadzonych na myszach i szczurach zaobserwowano, że głównym narządem docelowym był układ krwiotwórczy i limfatyczny. U gryzoni eksponowanych na kwas mykofenolowy (MPA) stwierdzono regeneracyjną niedokrwistość aplastyczną, która wystąpiła przy zmniejszeniu dawki toksycznej leku. Szczegółowa ocena mielogramów wykazała znaczne zmniejszenie liczby komórek układu czerwonokrwinkowego szpiku (erytroblastów polichromatycznych i normoblastów) oraz zależne od dawki powiększenie śledziony i nasilenie hematopoezy pozaszpikowej.^{3 4}

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, te efekty toksyczne obserwowano przy ogólnej ekspozycji na lek równej lub nawet mniejszej niż ekspozycja w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 1,44 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki, zarówno w przypadku produktu Marelim, jak i Myfortic.^{5 6}

W badaniach na psach stwierdzono objawy ze strony układu pokarmowego, które również występowały przy ekspozycji równej lub mniejszej od ekspozycji w warunkach klinicznych po podaniu zalecanych dawek leku.^{7 8}

Należy podkreślić, że działania toksyczne kwasu mykofenolowego (w postaci soli sodowej) obserwowane w badaniach nieklinicznych są zgodne z działaniami niepożądanymi leku obserwowanymi w badaniach klinicznych u ludzi. Dane z badań klinicznych stanowią obecnie bardziej istotne źródło informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w populacji pacjentów.^{9 10}

Genotoksyczność

Przeprowadzono szereg badań mających na celu ocenę potencjalnego działania genotoksycznego mykofenolanu sodu. Trzy badania genotoksyczności:

• Badanie in vitro na komórkach chłoniaka myszy
• Test mikrojądrowy in vitro na komórkach chomików chińskich V79
• Test mikrojądrowy in vivo na komórkach szpiku myszy

^{11 12}

Wyniki tych badań wykazały, że mykofenolan sodu może potencjalnie wywoływać aberracje chromosomowe. Działania te mogą mieć związek z mechanizmem farmakodynamicznym mykofenolanu sodu, który polega na hamowaniu syntezy nukleotydu w komórkach wrażliwych. Należy jednak zaznaczyć, że inne testy in vitro w kierunku genotoksycznego działania mykofenolanu sodu nie potwierdziły takiego wpływu leku.^{13 14}

Działanie rakotwórcze

Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym kwasu mykofenolowego (w postaci soli sodowej) przeprowadzone na szczurach i myszach nie wykazały takiego działania. Największa dawka testowana w tych badaniach powodowała około 0,6–5-krotne zwiększenie układowej ekspozycji na lek (AUC lub Cmax) w porównaniu z analogicznymi wartościami u pacjentów po przeszczepieniu nerek leczonych zalecanymi dawkami 1,44 g na dobę.^{15 16}

Wpływ na płodność

Badania oceniające wpływ kwasu mykofenolowego (w postaci soli sodowej) na płodność wykazały, że substancja nie wpływała na płodność samców i samic szczurów, nawet przy dawkach powodujących toksyczność ogólną i działania embriotoksyczne.^{17 18}

Działanie teratogenne

W badaniach nad teratogennym działaniem kwasu mykofenolowego (w postaci soli sodowej) na szczury, którym podawano dawki 1 mg/kg, stwierdzono występowanie wad rozwojowych u potomstwa, takich jak:

• Wrodzony brak oczu (anoftalmia)
• Wrodzony częściowy brak kości czaszki
• Przepuklina pępkowa

^{19 20}

Istotne jest, że układowa ekspozycja na lek po zastosowaniu dawki 1 mg/kg odpowiada zaledwie 0,05 ekspozycji na lek u ludzi po zażyciu zalecanej dawki klinicznej 1,44 g/dobę produktu leczniczego Marelim lub Myfortic. Dane te wskazują na znaczny potencjał teratogenny kwasu mykofenolowego już przy ekspozycji znacznie niższej niż stosowana terapeutycznie u ludzi.^{21 22}

Badania rozwoju przed- i pourodzeniowego

W badaniach oceniających wpływ kwasu mykofenolowego (w postaci soli sodowej) na rozwój przed- i pourodzeniowy szczurów zaobserwowano opóźnienia rozwojowe przy największej badanej dawce 3 mg/kg m.c., które przejawiały się jako:

• Nieprawidłowy odruch źreniczny u samic
• Opóźnione oddzielenie napletka u samców

^{23 24}

Należy podkreślić, że ta sama dawka (3 mg/kg m.c.) indukowała również wady rozwojowe u potomstwa.^{25 26}

Potencjał fototoksyczny

Badania nad potencjałem fototoksycznym kwasu mykofenolowego (w postaci soli sodowej) przeprowadzone w teście in vitro 3T3 NRU wykazały, że substancja posiada potencjał fototoksyczny.^{27 28}

Znaczenie danych przedklinicznych w kontekście bezpieczeństwa klinicznego

Przeprowadzone badania przedkliniczne kwasu mykofenolowego dostarczają ważnych informacji dotyczących bezpieczeństwa tej substancji. Szczególnie istotne są dane wskazujące na działanie teratogenne przy ekspozycji wielokrotnie niższej niż terapeutyczna oraz potencjał wywoływania aberracji chromosomowych, co wynika prawdopodobnie z mechanizmu działania leku polegającego na hamowaniu syntezy nukleotydów. Obserwowana w badaniach toksyczność hematologiczna znajduje odzwierciedlenie w profilu działań niepożądanych występujących u pacjentów stosujących kwas mykofenolowy.^{29 30}

W świetle danych przedklinicznych, szczególną ostrożność należy zachować przy stosowaniu kwasu mykofenolowego u kobiet w wieku rozrodczym oraz u osób z upośledzoną funkcją szpiku kostnego. Dane te uzasadniają ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem działań niepożądanych hematologicznych oraz absolutne przeciwwskazanie do stosowania kwasu mykofenolowego u kobiet w ciąży.^{31 32}