Właściwości farmakokinetyczne
Kwas mykofenolowy

Właściwości farmakokinetyczne kwasu mykofenolowego

Kwas mykofenolowy (MPA), obecny w lekach immunosupresyjnych takich jak Marelim i Myfortic w postaci sodu mykofenolanu, charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, który wpływa na jego skuteczność kliniczną w zapobieganiu odrzucenia przeszczepu. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tej substancji aktywnej.^{1 2}

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, mykofenolan sodu wykazuje znaczny stopień wchłaniania z przewodu pokarmowego. Ze względu na dojelitową postać farmaceutyczną tabletek, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia kwasu mykofenolowego (tmax) wynosi około 1,5-2 godziny. Warto zauważyć, że w około 10% analizowanych profilów farmakokinetycznych obserwowano opóźnienie tmax, które mogło wynosić nawet kilka godzin. Takie wahania nie wpływają jednak na dobową wartość pola pod krzywą stężenia (AUC) dla MPA.^{3 4}

U pacjentów ze stabilną czynnością przeszczepionej nerki, otrzymujących leczenie immunosupresyjne oparte na cyklosporynie, wchłanianie MPA z przewodu pokarmowego osiąga 93%, natomiast bezwzględna dostępność biologiczna wynosi 72%. Farmakokinetyka kwasu mykofenolowego w zakresie dawek od 180 mg do 2160 mg wykazuje charakter liniowy i jest zależna od dawki.^{5 6}

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Przyjmowanie leku z pokarmem może wpływać na profil wchłaniania kwasu mykofenolowego. Badania wykazały, że przyjęcie pojedynczej dawki 720 mg preparatu wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem (55 g tłuszczu, 1000 kalorii) nie miało wpływu na pole pod krzywą (AUC) MPA, które jest najistotniejszym parametrem farmakokinetycznym związanym ze skutecznością leku. Obserwowano jednak 33% zmniejszenie maksymalnego stężenia MPA (Cmax). Ponadto, wartości tlag i tmax ulegały wydłużeniu średnio o 3-5 godzin, a u niektórych pacjentów tmax przekraczał nawet 15 godzin. Wpływ pokarmu może prowadzić do nakładania się okresów wchłaniania poszczególnych dawek, jednak efekt ten nie wykazuje istotnego znaczenia klinicznego.^{7 8}

Dystrybucja

Objętość dystrybucji kwasu mykofenolowego w stanie stacjonarnym wynosi 50 litrów. Zarówno kwas mykofenolowy (MPA), jak i jego główny metabolit – glukuronid kwasu mykofenolowego (MPAG) – charakteryzują się znacznym stopniem wiązania z białkami osocza, który wynosi odpowiednio 97% dla MPA i 82% dla MPAG.^{9 10}

Należy zwrócić uwagę, że w warunkach zmniejszonego wiązania z białkami, które mogą wystąpić w przypadku mocznicy, niewydolności wątroby, hipoalbuminemii lub jednoczesnego stosowania leków o dużym stopniu wiązania z białkami, stężenie wolnego MPA może ulec zwiększeniu. Sytuacja taka może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych związanych z MPA.^{11 12}

Metabolizm

Kwas mykofenolowy podlega metabolizmowi głównie przez glukuronylotransferazę, która przekształca go do postaci fenolowego glukuronidu MPA, tj. glukuronidu kwasu mykofenolowego (MPAG). MPAG stanowi główny metabolit kwasu mykofenolowego, jednak nie wykazuje aktywności biologicznej.^{13 14}

U pacjentów ze stabilną czynnością nerki po przeszczepieniu, otrzymujących leczenie immunosupresyjne oparte na cyklosporynie, około 28% doustnej dawki leku ulega przekształceniu do MPAG w wyniku efektu pierwszego przejścia. Okres półtrwania MPAG jest dłuższy niż okres półtrwania MPA i wynosi około 16 godzin, natomiast klirens MPAG osiąga wartość 0,45 l/godz.^{15 16}

Eliminacja

Okres półtrwania kwasu mykofenolowego wynosi około 12 godzin, a jego klirens osiąga wartość 8,6 l/godz. Większość MPA jest wydalana z moczem w postaci glukuronidu kwasu mykofenolowego (MPAG), podczas gdy jedynie niewielka ilość MPA (<1,0%) jest obecna w moczu w niezmienionej postaci.<sup data-drug="Marelim" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Okres półtrwania MPA wynosi około 12 godzin, a klirens 8,6 l/godz. Większość MPA jest wydalana w mocz u w postaci MPAG, jedynie niewielka ilość MPA obecna jest w moczu (17 <sup data-drug="Myfortic" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Okres półtrwania MPA wynosi około 12 godzin, a klirens 8,6 l/godz. Większość MPA jest wydalana w moczu w postaci MPAG, jedynie niewielka ilość MPA obecna jest w moczu (18

MPAG jest również wydalany z żółcią, co umożliwia proces dekoniugacji przez florę bakteryjną jelit. Uwolniony w tym procesie MPA może podlegać reabsorbcji. Ten mechanizm jest odpowiedzialny za występowanie drugiego szczytu stężenia MPA po około 6-8 godzinach od momentu podania leku, który jest związany z reabsorpcją uwolnionego MPA.^{19 20}

Minimalne stężenia MPA charakterystyczne dla preparatów zawierających kwas mykofenolowy wykazują dużą zmienność. Wysokie wartości minimalnych stężeń porannych (C0 > 10 µg/ml) obserwowano u około 2% pacjentów leczonych mykofenolowym kwasem. Warto jednak podkreślić, że na podstawie wyników programów klinicznych wykazano, iż wartość AUC w stanie równowagi stacjonarnej (0-12 h) jest mniej zróżnicowana niż odpowiadająca jej wartość Ctrough. ^{10 µg/ml) obserwowano u około 2% pacjentów leczonych produktem leczniczym Marelim. Jednakże, na podstawie wyników całego programu klinicznego, wykazano, że wartość AUC w stanie równowagi stacjonarnej (0-12 h) jest mniej zróżnicowana niż odpowiadająca jej wartość Ctrough.”>21 10 µg/ml) obserwowano u około 2% pacjentów leczonych produktem leczniczym Myfortic. Jednakże, na podstawie wyników całego programu klinicznego, wykazano, że wartość AUC w stanie równowagi stacjonarnej (0-12 h) jest mniej zróżnicowana niż odpowiadająca jej wartość Ctrough.”>22}

Szczególne grupy pacjentów

Farmakokinetyka u pacjentów po przeszczepieniu nerki

U pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących leczenie immunosupresyjne na bazie cyklosporyny, parametry farmakokinetyczne MPA zmieniają się w zależności od czasu, jaki upłynął od przeszczepienia. We wczesnym okresie po przeszczepieniu (pierwsze 3 miesiące), średnie wartości AUC oraz Cmax dla MPA są o około połowę mniejsze w porównaniu z analogicznymi wartościami mierzonymi sześć miesięcy po przeszczepieniu.^{23 24}

²⁵

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące stosowania kwasu mykofenolowego u dzieci i młodzieży są ograniczone. U pacjentów pediatrycznych w wieku 5-16 lat ze stabilną czynnością nerki po przeszczepieniu, otrzymujących leczenie immunosupresyjne na bazie cyklosporyny, średnie wartości AUC dla MPA w dawce 450 mg/m² były podobne do wartości mierzonych u dorosłych przyjmujących lek w dawce 720 mg. Średni klirens MPA u dzieci wynosił około 6,7 l/h/m².²⁶

W tabeli danych z badania ERL 0106 (n=16) dla dzieci otrzymujących pojedynczą dawkę 450 mg/m², wartości farmakokinetyczne to: tmax – 2,5 godziny, Cmax – 31,9 (18,2) µg/ml oraz AUC 0-∞ – 74,5 (28,3) µg x godz./ml.²⁷

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetyka kwasu mykofenolowego (MPA) wydaje się pozostawać niezmienna w zakresie czynności nerek od prawidłowej do całkowitego braku funkcji. Jednakże wraz ze zmniejszającym się stopniem czynności nerek obserwuje się zwiększenie pola pod krzywą stężenia glukuronidu kwasu mykofenolowego (MPAG). U pacjentów z bezmoczem ekspozycja na MPAG jest około 8-krotnie większa w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.²⁸

Hemodializa nie wpływa na klirens MPA ani MPAG. Należy jednak zaznaczyć, że stężenie wolnego MPA może istotnie zwiększyć się u pacjentów z niewydolnością nerek. Takie zwiększenie może wynikać ze zmniejszenia wiązania MPA z białkami osocza u pacjentów z dużym stężeniem mocznika we krwi.²⁹

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Badania przeprowadzone u ochotników z alkoholową marskością wątroby wykazały, że uszkodzenie miąższu wątroby nie miało istotnego wpływu na procesy wątrobowego sprzęgania MPA z kwasem glukuronowym. Wpływ chorób wątroby na przebieg tego procesu zależy prawdopodobnie od rodzaju schorzenia. Jednakże choroba wątroby z uszkodzeniem dróg żółciowych, taka jak pierwotna marskość żółciowa, może wykazywać odmienny wpływ na metabolizm kwasu mykofenolowego.³⁰

Wpływ płci

W badaniach farmakokinetycznych nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce kwasu mykofenolowego w zależności od płci pacjentów.³¹

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących farmakokinetyki kwasu mykofenolowego u pacjentów w podeszłym wieku. Dostępne dane wskazują jednak, że pole pod krzywą AUC dla MPA nie różni się w stopniu klinicznie istotnym w zależności od wieku pacjenta.³²