Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Kwas l-folinowy

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania kwasu l-folinowego

Kwas l-folinowy, dostępny w postaci l-folinianu disodu w produkcie Levofolic 50 mg/ml, wymaga szczególnych środków ostrożności podczas stosowania w praktyce klinicznej. Lek ten powinien być podawany wyłącznie drogą dożylną – nierozcieńczony w postaci wstrzyknięcia lub jako wlew po uprzednim rozcieńczeniu. Stanowczo przeciwwskazane jest podawanie dooponowe, gdyż takie zastosowanie po dooponowym przedawkowaniu metotreksatu prowadziło do zgonów pacjentów.¹

Ogólne środki ostrożności

Terapia l-folinianem disodu powinna być stosowana wyłącznie pod bezpośrednim nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapii, szczególnie w przypadku łączenia z metotreksatem lub 5-fluorouracylem. Należy pamiętać, że leczenie l-folinianem disodu może maskować objawy niedokrwistości złośliwej lub innych niedokrwistości z niedoboru witaminy B12.²

Istotnym jest, aby nie stosować l-folinianu disodu w leczeniu makrocytozy wywołanej przez leki cytotoksyczne będące pośrednimi lub bezpośrednimi inhibitorami syntezy DNA, takie jak hydroksykarbamid, cytarabina, merkaptopuryna czy tioguanina.³

Pacjenci z napadami padaczkowymi

U pacjentów cierpiących na padaczkę i przyjmujących leki przeciwpadaczkowe takie jak fenobarbital, fenytoina, prymidon lub imidy kwasu bursztynowego, istnieje podwyższone ryzyko zwiększenia częstości napadów padaczkowych. Związane jest to ze zmniejszeniem stężenia leków przeciwpadaczkowych w osoczu. Zaleca się ścisłą obserwację kliniczną w trakcie oraz po zakończeniu podawania l-folinianu disodu, a także monitoring stężeń leków przeciwpadaczkowych w osoczu oraz, jeśli zachodzi taka potrzeba, modyfikację dawkowania leków przeciwpadaczkowych.⁴

L-folinian disodu w leczeniu skojarzonym z 5-fluorouracylem

Podczas terapii skojarzonej l-folinianu disodu z 5-fluorouracylem (5-FU) należy mieć na uwadze, że toksyczność 5-FU może ulec zwiększeniu lub modyfikacji. Szczególnie narażeni są pacjenci w podeszłym wieku oraz osoby wycieńczone. Najczęściej obserwowane objawy toksyczności to leukopenia, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej i/lub biegunka, które mogą wymagać redukcji dawki 5-FU.⁵

Objawy toksyczności żołądkowo-jelitowej występują częściej i mogą być bardziej nasilone w terapii skojarzonej niż w monoterapii 5-FU, a w skrajnych przypadkach mogą nawet zagrażać życiu pacjenta (szczególnie zapalenie jamy ustnej i biegunka). W ciężkich przypadkach konieczne jest natychmiastowe przerwanie podawania zarówno 5-fluorouracylu, jak i l-folinianu disodu oraz wdrożenie leczenia wspomagającego z wykorzystaniem leków podawanych dożylnie.⁶

Nie należy rozpoczynać ani kontynuować terapii skojarzonej l-folinian disodu/5-fluorouracyl u pacjentów z objawami toksyczności żołądkowo-jelitowej, niezależnie od nasilenia tych objawów, aż do ich całkowitego ustąpienia.⁷

Biegunka stanowi szczególny objaw toksyczności żołądkowo-jelitowej, wymagający ścisłej obserwacji pacjenta aż do całkowitego ustąpienia objawów, ze względu na ryzyko gwałtownego pogorszenia stanu klinicznego mogącego prowadzić do zgonu. W przypadku wystąpienia biegunki i/lub zapalenia jamy ustnej wskazane jest zmniejszenie dawki 5-fluorouracylu do momentu ustąpienia wszystkich objawów.⁸

Szczególną ostrożność należy zachować podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku, osób wycieńczonych oraz pacjentów po wcześniejszej radioterapii, ponieważ w tych grupach ryzyko ciężkich objawów toksyczności jest zwiększone. Zaleca się rozpoczęcie leczenia od zmniejszonej dawki 5-fluorouracylu u takich pacjentów.⁹

Pacjentów należy poinstruować, aby natychmiast skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia zapalenia jamy ustnej (łagodne lub umiarkowane wrzody) i/lub biegunki (wodniste stolce lub wypróżnienia) dwa razy dziennie.¹⁰

L-folinian disodu w leczeniu skojarzonym z metotreksatem

L-folinianu disodu nie należy podawać jednocześnie z przeciwnowotworowymi antagonistami kwasu foliowego (np. metotreksatem) w celu modyfikacji lub przerwania klinicznych działań toksycznych, z wyjątkiem przypadków przedawkowania antagonistów kwasu foliowego. Takie postępowanie mogłoby znieść działanie terapeutyczne stosowanych antagonistów.¹¹

Postępowanie w przypadku przedawkowania antagonistów folianów

Przypadkowe przedawkowanie antagonistów folianów, takich jak metotreksat, wymaga natychmiastowego wdrożenia leczenia kwasem l-folinowym jako stanu nagłego wymagającego pomocy doraźnej. Skuteczność działania ochronnego l-folinianu disodu zmniejsza się wraz z wydłużaniem czasu między podaniem metotreksatu a wdrożeniem terapii ratunkowej l-folinianem disodu.¹²

Monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy ma kluczowe znaczenie dla określenia optymalnej dawki i czasu trwania leczenia l-folinianem disodu.¹³

Czynniki wpływające na wydalanie metotreksatu

Opóźnione wydalanie metotreksatu może być spowodowane przez następujące czynniki:

• kumulacja w trzeciej przestrzeni (np. puchlina brzuszna, wysięk do opłucnej)
• niewydolność nerek
• niedostateczne nawodnienie pacjenta
• podawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub salicylanów

¹⁴

W powyższych okolicznościach mogą być wskazane większe dawki l-folinianu disodu lub wydłużenie czasu jego podawania.¹⁵

Należy pamiętać, że l-folinian disodu nie wpływa na niehematologiczne działania toksyczne metotreksatu, takie jak nefrotoksyczność, która może wynikać z wytrącania się metotreksatu i/lub jego metabolitów w nerkach. U pacjentów z opóźnionym początkowym wydalaniem metotreksatu istnieje wysokie prawdopodobieństwo rozwoju odwracalnej niewydolności nerek oraz wszelkich innych działań toksycznych związanych z metotreksatem.¹⁶

Wcześniej istniejące zaburzenia czynności nerek lub zaburzenia wywołane przez metotreksat mogą prowadzić do opóźnienia wydalania metotreksatu i zwiększenia potrzeby zastosowania wyższych dawek lub wydłużenia podawania l-folinianu disodu.¹⁷

Dawkowanie kwasu l-folinowego

Należy unikać nadmiernych dawek l-folinianu disodu, ponieważ może to pogarszać działanie przeciwnowotworowe metotreksatu, szczególnie w przypadku guzów ośrodkowego układu nerwowego, gdzie folinian disodu gromadzi się po wielokrotnym podaniu.¹⁸

Ważnym aspektem jest także fakt, że oporność na metotreksat wynikająca ze zmniejszonego transportu przezbłonowego oznacza również oporność na leczenie ochronne kwasem folinowym, ponieważ oba produkty lecznicze wykorzystują ten sam mechanizm transportu.¹⁹

Potencjalne interakcje z innymi lekami

W przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub klinicznych objawów toksyczności, zawsze należy wziąć pod uwagę możliwość jednoczesnego stosowania przez pacjenta innych leków, które mogą wchodzić w interakcje z metotreksatem. Dotyczy to szczególnie produktów leczniczych mogących zakłócać eliminację metotreksatu lub wiązanie z albuminami osocza.²⁰

Informacja o zawartości sodu

Produkt leczniczy Levofolic 50 mg/ml zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, co oznacza, że jest praktycznie „wolny od sodu”.²¹