Właściwości farmakodynamiczne
Kannabidiol

Kannabidiol – wprowadzenie

Kannabidiol (CBD) jest jednym z głównych kannabinoidów występujących w Cannabis sativa L. W lecznictwie stosowany jest między innymi w produkcie leczniczym Sativex, który zawiera 25 mg kannabidiolu oraz 27 mg delta-9-tetrahydrokannabinolu (THC) w każdym mililitrze aerozolu do stosowania w jamie ustnej. Jeden rozpylacz (100 mikrolitrów) dostarcza 2,5 mg CBD i 2,7 mg THC. ¹

Mechanizm działania kannabidiolu

Kannabidiol jest składnikiem, który wchodzi w interakcję z układem endokannabinoidowym człowieka (ang. endocannabinoid system – ECS). W organizmie ludzkim występują receptory kannabinoidowe CB1 i CB2, które znajdują się głównie na zakończeniach nerwowych i odgrywają kluczową rolę w regulacji wstecznej funkcji synaptycznych. Podczas gdy THC działa jako częściowy agonista zarówno na poziomie receptorów CB1, jak i CB2, naśladując działanie endokannabinoidów, CBD wykazuje inny mechanizm działania, który uzupełnia i moduluje efekty THC. Łączne działanie obu związków wpływa na modulację działania neuroprzekaźników, w tym na zmniejszenie aktywności neuroprzekaźników pobudzających, takich jak kwas glutaminowy. ²

Właściwości farmakodynamiczne kannabidiolu

Skuteczność kliniczna w badaniach

Skuteczność kannabidiolu w połączeniu z THC (Sativex) została oceniona w badaniach klinicznych z grupą kontrolną trwających do 19 tygodni, z udziałem ponad 1500 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Dawkowanie w tych badaniach wynosiło do 48 rozpyleń aerozolu na dobę. ³

Badania kliniczne fazy 3

W badaniach kluczowych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo produktu Sativex w łagodzeniu objawów spastyczności o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego spowodowanych stwardnieniem rozsianym, wykorzystano skalę numeryczną NRS (numeric rating scale) od 0 do 10, gdzie pacjenci wskazywali średni stopień nasilenia objawów spastycznych w okresie ostatnich 24 godzin (0 – brak spastyczności, 10 – najgorsze z możliwych objawy). ⁴

Pierwsze badanie fazy 3

W pierwszym 6-tygodniowym badaniu fazy 3 z grupą kontrolną placebo, mimo osiągnięcia istotności statystycznej w porównaniu do placebo, odnotowana różnica pomiędzy terapiami wynosiła od 0,5 do 0,6 punktów w skali NRS, co mogło mieć wątpliwe znaczenie kliniczne. Analiza odpowiedzi wykazała jednak, że u 40% badanych stosujących Sativex i 22% stosujących placebo wystąpiła odpowiedź na leczenie, przy zastosowaniu kryterium ponad 30% obniżenia w punktacji NRS. ⁵

Drugie badanie fazy 3

Drugie 14-tygodniowe badanie fazy 3 nie wykazało znamiennego efektu działania leczniczego. Różnica wobec placebo w punktacji NRS wynosiła zaledwie 0,2 punktu. Badacze założyli, że u niektórych pacjentów klinicznie znamienne działanie lecznicze mogło zostać częściowo zamaskowane przez dane zebrane od pacjentów, którzy nie udzielili odpowiedzi. Według analiz porównujących punktację NRS z ogólnym wrażeniem zmiany stanu w ocenie badanego, 19% odpowiedzi na lek w skali NRS stanowiło klinicznie znamienną poprawę według kwestionariusza oceny przez badanego, w którym udzielono 28% odpowiedzi „o wiele lepiej”. ⁶

Łączona analiza eksploratywna post hoc powyższych dwóch badań wykazała, że 4-tygodniowy okres badania przy progu 20% odpowiedzi na lek w skali NRS był wyznacznikiem końcowej odpowiedzi zdefiniowanej jako 30% obniżenie. ⁷

Trzecie badanie fazy 3

Trzecie badanie fazy 3 obejmowało formalny 4-tygodniowy okres leczniczy badania przed randomizacją, mający na celu ocenę korzyści kontynuacji leczenia u pacjentów, u których wystąpiła wstępna odpowiedź na leczenie. W tym badaniu 572 pacjentów, w tym pacjenci ze stwardnieniem rozsianym i pacjenci ze spastycznością oporną, otrzymywało Sativex przez 4 tygodnie w pojedynczo ślepej próbie. ⁸

Po czterech tygodniach aktywnego leczenia 273 pacjentów osiągnęło co najmniej 20% zmniejszenia objawów spastycznych w skali NRS, przy czym 241 z nich spełniło kryteria włączenia do randomizacji. U tych pacjentów obserwowano zmianę średniej wartości od początku leczenia wynoszącą -3,0 punkty w 10-stopniowej skali NRS. Zostali oni następnie zrandomizowani tak, że albo otrzymywali nadal substancję czynną, albo zamieniono ją na placebo na okres 12-tygodniowej fazy badania metodą podwójnie ślepej próby, przy czym całkowity okres leczenia wyniósł 16 tygodni. ⁹

Podczas fazy badania metodą podwójnie ślepej próby średnia punktacja w skali NRS dla pacjentów otrzymujących Sativex pozostała ogólnie stabilna (zmiana średniej wartości w punktacji NRS od randomizacji wyniosła -0,19), podczas gdy średnia punktacja NRS dla pacjentów, którzy przeszli na placebo zwiększyła się (zmiana średniej wartości w skali NRS wynosiła +0,64 oraz zmiana mediany wynosiła +0,29). Różnica między badanymi grupami wyniosła 0,84 (95% CI -1,29, -0,40). ¹⁰

Wśród pacjentów, u których odnotowano 20% obniżenie w punktacji w skali NRS w tygodniu 4 od momentu badania przesiewowego, a którzy kontynuowali udział w badaniu po randomizacji, u 74% (Sativex) i 51% (placebo) osiągnięto 30% obniżenie w tygodniu 16. ¹¹

Drugorzędowe punkty oceny końcowej w badaniach

Wyniki dla drugorzędowych punktów oceny końcowej po okresie 12-tygodniowej fazy randomizacji wykazały podobieństwo do punktacji NRS. U pacjentów, którzy kontynuowali otrzymywanie produktu Sativex zaobserwowano utrzymującą się poprawę począwszy od 4 tygodnia okresu leczenia, podczas gdy u pacjentów, którzy przeszli na placebo nastąpiło pogorszenie. Oto kluczowe wyniki: ¹²

Wskaźnik ruchliwości nie wykazał różnic między badanymi grupami. Natomiast w Skali Podstawowych Czynności Życia Codziennego wg Barthela iloraz szans dla poprawy wyniósł 2,04. ¹³

Ogólne wrażenie zmiany stanu w ocenie badanego (OR=1,71), Ogólne wrażenie zmiany stanu w ocenie opiekuna (OR=2,40) oraz Ogólne wrażenie zmiany stanu w ocenie lekarza (OR=1,96) wykazały znamienną wyższość statystyczną produktu leczniczego Sativex wobec placebo. ¹⁴

Długoterminowa skuteczność kannabidiolu

Długoterminowe korzyści z leczenia zawierającego kannabidiol zbadano w randomizowanym badaniu z grupą kontrolną placebo z zastosowaniem grup równoległych nad skutkami odstawienia leku przeprowadzonym u pacjentów długotrwale stosujących Sativex. 36 pacjentów, którzy przyjmowali Sativex średnio przez 3,6 lat przed rozpoczęciem badania, zostało zrandomizowanych tak, że albo nadal kontynuowali oni stosowanie produktu leczniczego Sativex, albo zamieniono go na placebo na okres 28 dni. ¹⁵

Pierwszorzędowym punktem oceny końcowej był czas, po którym można było stwierdzić niepowodzenie leczenia, zdefiniowany jako okres czasu od pierwszego dnia leczenia z randomizacją do czasu 20% zwiększenia w punktacji NRS lub do czasu przedwczesnego wyłączenia z badania randomizowanego. Leczenie zakończyło się niepowodzeniem u 44% pacjentów przyjmujących Sativex i u 94% pacjentów przyjmujących placebo przy wartości wskaźnika hazardu 0,335 (95% CI 0,16; 0,69). ¹⁶

Potencjał nadużycia kannabidiolu

W badaniu mającym na celu określenie możliwości nadużycia produktu leczniczego, Sativex w dawkach 4 rozpyleń aerozolu stosowanych jednorazowo nie różnił się znacząco od placebo. Stosowanie większych jednorazowych dawek (8 do 16 rozpyleń) wykazało możliwość nadużycia w porównaniu do dawek równoważnych dronabinolu (syntetycznego THC). ¹⁷

Badanie odstępu QTc

Badanie odstępu QTc wykazało, że stosowanie produktu leczniczego Sativex w dawce 4 rozpyleń w przedziale 20 minut dwa razy na dobę było dobrze tolerowane. Jednakże dawka przekraczająca dawkę terapeutyczną – 18 rozpyleń w przedziale 20 minut dwa razy na dobę – spowodowała znamiennie wzmożoną aktywność psychiczną i zaburzenia poznawcze. ¹⁸

Stosowanie kannabidiolu w pediatrii

Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Sativex w leczeniu spastyczności w jednej lub więcej podgrupach pediatrycznych. ¹⁹

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Sativex oceniano w 12-tygodniowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo z udziałem 72 dzieci i młodzieży w wieku od 8 do 18 lat z porażeniem mózgowym lub urazem ośrodkowego układu nerwowego. Po fazie kontrolowanej placebo odbyła się 24-tygodniowa otwarta faza przedłużenia badania. Maksymalna dozwolona dawka dobowa w tym badaniu wynosiła 12 rozpyleń i była ustalana przez 9 tygodni. ²⁰

Na wizycie początkowej większość pacjentów charakteryzowała się poważnymi zaburzeniami funkcji ruchowych (poziom IV lub V w skali klasyfikacji motoryki dużej – ang. gross motor function classification scale). Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności była zmiana stopnia spastyczności w skali numerycznej (NRS) 0–10 w porównaniu do wizyty początkowej, za pomocą której osoba sprawująca opiekę nad pacjentem zgłaszała osiągnięcie punktu końcowego. ²¹

Po 12 tygodniach leczenia średnia zmiana od wizyty początkowej w zakresie wyniku w skali NRS dotyczącego spastyczności u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Sativex wynosiła −1,850 (SD 1,9275), a u pacjentów otrzymujących placebo wynosiła −1,573 (SD 2,0976). Obliczona metodą najmniejszych kwadratów różnica pomiędzy dwiema grupami (−0,166; 95% CI −1,119; 0,787) nie była istotna statystycznie (p = 0,7291). ²²

W badaniu tym nie zidentyfikowano nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa. Brak jest danych dotyczących stosowania produktu u dzieci poniżej 8. roku życia. ²³