Właściwości farmakokinetyczne
Kannabidiol

Właściwości farmakokinetyczne kannabidiolu

Kannabidiol (CBD) jest jedną z głównych substancji czynnych zawartych w produkcie leczniczym Sativex, który dostępny jest w postaci aerozolu do stosowania w jamie ustnej. W produkcie tym CBD występuje w stężeniu 25 mg/ml, co odpowiada 2,5 mg CBD w każdych 100 mikrolitrach aerozolu, obok delta-9-tetrahydrokannabinolu (THC) w stężeniu 27 mg/ml (2,7 mg/100 μl).¹

Wchłanianie kannabidiolu

Po podaniu produktu leczniczego Sativex na błonę śluzową jamy ustnej, kannabidiol wchłania się stosunkowo szybko i pojawia się w osoczu już w ciągu 15 minut od aplikacji.² W badaniach farmakokinetycznych zaobserwowano znaczący wpływ spożywania posiłków na biodostępność CBD. Parametry farmakokinetyczne kannabidiolu ulęgają istotnemu zwiększeniu przy podawaniu leku podczas posiłku – średnie wartości stężenia maksymalnego (Cmax) oraz pola pod krzywą stężenia od czasu (AUC) dla CBD były odpowiednio 3,3- oraz 5,1-krotnie wyższe w porównaniu z podawaniem produktu na czczo.³

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki kannabidiolu jest wysoki stopień zmienności międzyosobniczej parametrów. Po podaniu jednorazowej dawki produktu Sativex (4 rozpylenia) na czczo, współczynnik zmienności (%CV) dla stężenia maksymalnego CBD wynosił 64,1% (zakres 0,24-2,57 ng/ml), a dla pola pod krzywą stężenia od czasu (AUC) – 72,5% (zakres 2,18-14,85 ng/ml).⁴ Po 9 kolejnych dniach dawkowania wartości współczynnika zmienności dla tych samych parametrów uległy nieznacznej redukcji i wynosiły odpowiednio 75,7% (zakres Cmax 0,34-3,39 ng/ml) oraz 46,6% (AUC0-t = 2,40-13,19 godz.*ng/ml).⁵

Warto podkreślić, że zmienność w wartościach parametrów farmakokinetycznych CBD obserwowano zarówno przy dawkach jednorazowych, jak i powtarzanych. W badaniach klinicznych po dziewięciu dniach wielokrotnego dawkowania u siedmiu pacjentów wystąpił spadek wartości Cmax dla CBD, podczas gdy u czterech pacjentów zaobserwowano wzrost tego parametru.⁶

Dystrybucja kannabidiolu

Kannabidiol, podobnie jak inne kannabinoidy, charakteryzuje się znaczną lipofilnością, co wpływa na jego szybkie wchłanianie i dystrybucję do tkanki tłuszczowej. Ten mechanizm dystrybucji przyczynia się do relatywnie niskich stężeń kannabinoidów we krwi po zastosowaniu produktu Sativex na błonę śluzową jamy ustnej w porównaniu z podaniem wziewnym, ponieważ wchłanianie z błony śluzowej jest powolniejsze, a redystrybucja do tkanki tłuszczowej szybka.⁷

Kannabidiol, podobnie jak THC, może być magazynowany w tkance tłuszczowej przez okres do czterech tygodni, skąd następuje jego powolne uwalnianie z powrotem do krwiobiegu w dawkach subterapeutycznych. Po uwolnieniu z tkanki tłuszczowej CBD podlega procesom metabolizmu i zostaje wydalony z kałem i moczem.⁸

Metabolizm kannabidiolu

Kannabidiol podlega intensywnym procesom metabolicznym, głównie w wątrobie. W badaniach wykryto ponad 33 metabolity CBD w moczu.⁹ Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroksylacja i oksydacja w pozycji C-7, po której następuje dalsza hydroksylacja w grupie pentylowej i propenylowej. Głównym zidentyfikowanym produktem oksydacji jest kwasowa 7-karboksylowa pochodna CBD zawierająca łańcuch boczny hydroksyetylu.¹⁰

W kontekście potencjalnych interakcji lekowych istotna jest informacja dotycząca wpływu kannabidiolu na transportery. Badania in vitro wykazały, że Sativex w klinicznie istotnych stężeniach nie hamuje takich transporterów jak: BCRP, BSEP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 i P-glikoproteina.¹¹

Eliminacja kannabidiolu

Proces eliminacji kannabidiolu z organizmu charakteryzuje się specyficzną farmakokinetyką. W badaniach klinicznych produktu Sativex wykazano, że pierwszorzędowy końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza po zastosowaniu 2, 4 i 8 rozpyleń aerozolu wynosi odpowiednio 5,28, 6,39 i 9,36 godzin dla CBD.¹²

Dane z piśmiennictwa wskazują, że wydalanie kannabinoidów podanych doustnie z osocza przebiega dwufazowo. Początkowy okres półtrwania wynosi około czterech godzin, natomiast końcowe okresy półtrwania w fazie eliminacji są znacząco dłuższe i wynoszą od 24 do 36 godzin lub więcej.¹³ Ta wydłużona faza eliminacji jest bezpośrednio związana z wysoką lipofilnością kannabinoidów i ich magazynowaniem w tkance tłuszczowej. Powolne uwalnianie kannabidiolu z tkanki tłuszczowej odpowiada za wydłużony okres półtrwania w fazie eliminacji.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, którzy otrzymali jednorazową dawkę 4 rozpyleń produktu Sativex (10 mg CBD i 10,8 mg THC). U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby nie wykazano istotnych różnic w zakresie klirensu CBD w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.¹⁵ Natomiast u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby odnotowano istotnie zmniejszony klirens kannabidiolu oraz wydłużony okres półtrwania w fazie eliminacji.¹⁶

Porównanie różnych dróg podania kannabinoidów

Warto zwrócić uwagę na znaczące różnice w farmakokinetyce kannabinoidów w zależności od drogi podania. Po zastosowaniu produktu Sativex na błonę śluzową jamy ustnej, stężenia kannabinoidów w osoczu są znacząco niższe w porównaniu ze stężeniami osiąganymi po inhalacji podobnych dawek.¹⁷ Dla przykładu, po podaniu na drodze inhalacji dawki 8 mg waporyzowanego wyciągu z THC, wartość Cmax w osoczu przekraczała 100 ng/ml już w ciągu kilku minut od podania.¹⁸

¹⁹

Powyższa tabela ilustruje istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych THC w zależności od drogi podania. Chociaż dane odnoszą się bezpośrednio do THC, można przypuszczać, że podobne zależności występują również w przypadku kannabidiolu, co ma istotne implikacje kliniczne dotyczące profilu bezpieczeństwa i skuteczności leczenia.