Właściwości farmakodynamiczne
Kandesartan cyleksetyl

Mechanizm działania kandesartanu cyleksetylu

Kandesartan cyleksetyl jest prolekiem przeznaczonym do stosowania doustnego. Podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego jest on szybko przekształcany (hydroliza estru) do postaci czynnej – kandesartanu. Kandesartan jest selektywnym antagonistą receptora angiotensyny II (AIIRA), działającym wybiórczo na receptory AT₁. Wiązanie z receptorem jest silne, charakteryzuje się powolną dysocjacją połączenia.¹²

Angiotensyna II jest podstawowym hormonem wazoaktywnym układu renina-angiotensyna-aldosteron i odgrywa istotną rolę w patogenezie nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca i innych zaburzeń układu sercowo-naczyniowego. Ma również znaczenie w patogenezie przerostu i uszkodzenia narządów docelowych. Główne fizjologiczne działania angiotensyny II, takie jak skurcz naczyń, pobudzanie wydzielania aldosteronu, regulacja równowagi wodno-elektrolitowej oraz pobudzanie wzrostu komórek, odbywają się za pośrednictwem receptora typu 1 (AT₁).³⁴

Działanie antagonistyczne kandesartanu

Kandesartan nie wykazuje aktywności agonistycznej w stosunku do receptora AT₁. Działanie antagonistyczne na receptory angiotensyny II (AT₁) wywołuje zależne od dawki zwiększenie stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu oraz zmniejszenie stężenia aldosteronu.⁵⁶

Ważną cechą kandesartanu jest to, że nie hamuje on aktywności konwertazy angiotensyny (ACE), która przekształca angiotensynę I do angiotensyny II oraz powoduje rozpad bradykininy. Kandesartan nie wpływa na aktywność konwertazy angiotensyny ani nie nasila działania bradykininy i substancji P. W kontrolowanych badaniach klinicznych porównujących kandesartan z inhibitorami ACE, częstość kaszlu była mniejsza u pacjentów otrzymujących kandesartan cyleksetylu.⁷⁸

Co istotne, kandesartan nie wiąże się ani nie blokuje innych receptorów hormonalnych ani kanałów jonowych pełniących istotną rolę w regulacji czynności układu krążenia.⁹¹⁰

Działanie farmakodynamiczne kandesartanu

Wpływ na ciśnienie tętnicze

W nadciśnieniu tętniczym kandesartan powoduje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Działanie przeciwnadciśnieniowe jest spowodowane zmniejszeniem obwodowego oporu naczyniowego bez odruchowego przyspieszenia czynności serca.¹¹¹²

Nie występuje nasilone obniżenie ciśnienia tętniczego po podaniu pierwszej dawki (efekt pierwszej dawki) ani efekt z odbicia po zaprzestaniu leczenia. Początek działania przeciwnadciśnieniowego po podaniu pojedynczej dawki kandesartanu cyleksetylu występuje przeważnie w ciągu 2 godzin. Jeśli lek podawany jest w sposób stały, pełne działanie hipotensyjne, niezależnie od dawki, uzyskiwane jest w ciągu czterech tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia.¹³¹⁴

Kandesartan cyleksetylu podawany raz na dobę zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego w ciągu 24 godzin, z niewielkimi różnicami między maksymalnym i minimalnym działaniem leku między dawkami.¹⁵¹⁶

Zgodnie z danymi z metaanaliz, średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia po zwiększeniu dawki z 16 mg do 32 mg raz na dobę jest stosunkowo niewielkie. Biorąc jednak pod uwagę zmienność osobniczą, u niektórych pacjentów można oczekiwać silniejszego działania.¹⁷¹⁸

Wpływ na krwobieg nerkowy

Kandesartan zwiększa przepływ krwi w nerkach i albo nie zmienia, albo zwiększa współczynnik przesączania kłębuszkowego, natomiast zmniejsza się nerkowy opór naczyniowy i frakcja przesączania.¹⁹²⁰

W badaniu trwającym 3 miesiące, przeprowadzonym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z mikroalbuminurią, leczenie kandesartanem cyleksetylu zmniejszało wydalanie albumin z moczem (stosunek stężenia albumin do kreatyniny, średnio o 30%, 95% CI 15-42%). Obecnie brak danych dotyczących wpływu kandesartanu na rozwój nefropatii cukrzycowej.²¹²²

Wpływ na niewydolność serca

U pacjentów z niewydolnością serca i osłabioną czynnością skurczową lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory, LVEF ≤40%) kandesartan zmniejsza opór naczyniowy i ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych, zwiększa aktywność reninową osocza i stężenie angiotensyny II oraz zmniejsza stężenie aldosteronu.²³²⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania kandesartanu

Badania kliniczne w nadciśnieniu tętniczym

W dwóch randomizowanych badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby z udziałem 1268 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym porównywano działanie przeciwnadciśnieniowe i tolerancję kandesartanu i losartanu. Obniżenie ciśnienia tętniczego podczas najmniejszego stężenia leku wynosiło 13,1/10,5 mmHg (skurczowe/rozkurczowe) w przypadku kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę i 10,0/8,7 mmHg w przypadku losartanu potasowego w dawce 100 mg raz na dobę (różnica w obniżeniu ciśnienia wynosiła 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).<sup data-drug="Cantess" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dwóch randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonych z udziałem 1268 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym porównywano działanie przeciwnadciśnieniowe i tolerancję kandesartanu i losartanu. Obniżenie ciśnienia tętniczego podczas najmniejszego stężenia leku wynosiło 13,1/10,5 mmHg (skurczowe/rozkurczowe) w przypadku kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę i 10,0/8,7 w przypadku losartanu potasowego w dawce 100 mg raz na dobę (różnica w obniżeniu ciśnienia wynosiła 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p25<sup data-drug="Casaro" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie przeciwnadciśnieniowe i tolerancja kandesartanu i losartanu były porównywane w dwóch randomizowanych badaniach, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem łącznie 1 268 pacjentów z lekkim do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowego/rozkurczowego) wynosiło 13,1/10,5 mmHg podczas stosowania kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę i 10,0/8,7 mmHg podczas stosowania soli potasowej losartanu w dawce 100 mg raz na dobę (różnica w obniżeniu ciśnienia wynosiła 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p26

Stosowanie kandesartanu cyleksetylu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem powoduje addytywne obniżenie ciśnienia tętniczego. Nasilone działanie przeciwnadciśnieniowe obserwuje się również podczas skojarzonego stosowania kandesartanu cyleksetylu z amlodypiną lub felodypiną.²⁷²⁸

Produkty lecznicze blokujące układ renina-angiotensyna-aldosteron wykazują słabsze działanie przeciwnadciśnieniowe u pacjentów rasy czarnej (przeważnie o małej aktywności reninowej osocza) niż u pacjentów innych ras. Dotyczy to również kandesartanu. W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 5156 pacjentów ze zwiększonym ciśnieniem rozkurczowym, obniżenie ciśnienia podczas leczenia kandesartanem cyleksetylu było istotnie mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras (14,4/10,3 mmHg vs. 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).<sup data-drug="Cantess" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Produkty lecznicze blokujące układ renina-angiotensyna-aldosteron wykazują słabsze działanie przeciwnadciśnieniowe u pacjentów rasy czarnej (przeważnie o małej aktywności reninowej osocza) niż u pacjentów innych ras. Dotyczy to również kandesartanu. W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 5156 pacjentów ze zwiększonym ciśnieniem rozkurczowym, obniżenie ciśnienia podczas leczenia kandesartanem cyleksetylu było istotnie mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras (14,4/10,3 mmHg vs. 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p29<sup data-drug="Casaro" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Produkty lecznicze hamujące układ renina-angiotensyna-aldosteron wykazują słabsze działanie przeciwnadciśnieniowe u pacjentów rasy negroidalnej (wykazujących zwykle mniejszą aktywność reninową osocza) niż u pacjentów innych ras. Zależność ta dotyczy również kandesartanu. W nierandomizowanym badaniu klinicznym, z udziałem 5 165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy negroidalnej niż u pacjentów innych ras (odpowiednio 14,4/10,3 mmHg i 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p30

Badanie SCOPE w leczeniu nadciśnienia u osób w podeszłym wieku

W randomizowanym badaniu klinicznym SCOPE (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly) z udziałem 4937 pacjentów w podeszłym wieku (od 70 do 89 lat; 21% w wieku powyżej 80 lat), z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym, obserwowanych średnio przez 3,7 roku oceniano wpływ kandesartanu cyleksetylu w dawce od 8 do 16 mg (średnia dawka 12 mg) raz na dobę na chorobowość i umieralność z powodu chorób układu krążenia. Pacjenci otrzymywali kandesartan lub placebo w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi stosowanymi według potrzeb. Ciśnienie tętnicze zmniejszyło się ze 166/90 do 145/80 mmHg w grupie otrzymującej kandesartan i ze 167/90 do 149/82 mmHg w grupie kontrolnej.³¹³²

Nie odnotowano statystycznie istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, który obejmował ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar niezakończony zgonem i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem). W grupie otrzymującej kandesartan odnotowano 26,7 zdarzeń na 1000 pacjentolat, a w grupie kontrolnej 30,0 zdarzeń na 1000 pacjentolat (ryzyko względne 0,89, 95% przedział ufności 0,75-1,06, p=0,19).³³³⁴

Badania w niewydolności serca – program CHARM

Program badawczy CHARM (Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity), przeprowadzony pod kontrolą placebo, metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca klasy od II do IV wg NYHA, składał się z trzech odrębnych badań:³⁵³⁶

• CHARM-Alternative (n=2028) u pacjentów z LVEF ≤40%, którzy nie byli leczeni inhibitorami ACE z powodu nietolerancji (głównie z powodu kaszlu: 72%)
• CHARM-Added (n=2548) u pacjentów z LVEF ≤40%, leczonych inhibitorami ACE
• CHARM-Preserved (n=3023) u pacjentów z LVEF >40%
  ^40%.”>3738

Pacjenci leczeni w optymalny sposób z powodu niewydolności serca w punkcie wyjściowym badania byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej placebo lub kandesartan cyleksetylu (w dawce zwiększanej stopniowo od 4 mg lub 8 mg raz na dobę do 32 mg raz na dobę lub do maksymalnej dawki tolerowanej; średnia dawka 24 mg). Średni okres obserwacji wynosił 37,7 miesięcy. Po 6 miesiącach leczenia, 63% pacjentów, którzy nadal przyjmowali kandesartan cyleksetylu (89%), otrzymywało dawkę docelową 32 mg.³⁹⁴⁰

W badaniu CHARM-Alternative częstość wystąpienia złożonego punktu końcowego, który stanowiła śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca, była znacznie mniejsza w grupie otrzymującej kandesartan w porównaniu z placebo – współczynnik ryzyka HR 0,77 (95% CI: 0,67-0,89, p<0,001). Odpowiada to zmniejszeniu ryzyka względnego o 23%. 33,0% pacjentów otrzymujących kandesartan (95% CI: 30,1-36,0) i 40,0% pacjentów otrzymujących placebo (95% CI: 37,0-43,1) osiągnęło punkt końcowy, a bezwzględna różnica wynosiła 7,0% (95% CI: 11,2 do 2,8).<sup data-drug="Cantess" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu CHARM-Alternative częstość wystąpienia złożonego punktu końcowego, który stanowiła śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca, była znacznie mniejsza w grupie otrzymującej kandesartan w porównaniu z placebo – współczynnik ryzyka HR 0,77 (95% CI: 0,67-0,89, p41<sup data-drug="Casaro" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu CHARM-Alternative, złożony punkt końcowy składający się ze śmiertelności z powodu chorób układu krążenia lub pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca, był znacząco zredukowany po zastosowaniu kandesartanu w porównaniu z placebo, współczynnik ryzyka (HR) 0,77 (95% CI: 0,67- 0,89, p42

Na czternastu pacjentów leczonych kandesartanem przez cały okres badania jeden pacjent unikał zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Złożony punkt końcowy, obejmujący śmiertelność ze wszystkich przyczyn lub pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca, również znacznie zmniejszył się po zastosowaniu kandesartanu cyleksetylu – HR 0,80 (95% CI: 0,70-0,92, p=0,001). 36,6% pacjentów otrzymujących kandesartan (95% CI: 33,7-39,7) i 42,7% pacjentów otrzymujących placebo (95% CI: 39,6-45,8) osiągnęło punkt końcowy, a bezwzględna różnica wynosiła 6,0% (95% CI: 10,3-1,8).⁴³⁴⁴

Obie składowe złożonych punktów końcowych – śmiertelność i chorobowość (hospitalizacja z powodu niewydolności serca) wskazały korzystne działanie kandesartanu. Leczenie kandesartanem cyleksetylu powodowało poprawę czynnościową, ocenianą wg klasyfikacji NYHA (p=0,008).⁴⁵⁴⁶

W badaniu CHARM-Added częstość wystąpienia złożonego punktu końcowego, który stanowiła śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca, była znacznie mniejsza w grupie otrzymującej kandesartan w porównaniu z placebo – HR 0,85 (95% CI: 0,75-0,96, p=0,011). Odpowiada to zmniejszeniu ryzyka względnego o 15%. 37,9% pacjentów otrzymujących kandesartan (95% CI: 35,2-40,6) i 42,3% pacjentów otrzymujących placebo (95% CI: 39,6-45,1) osiągnęło punkt końcowy, a bezwzględna różnica wynosiła 4,4% (95% CI: 8,2 do 0,6).⁴⁷⁴⁸

Na dwudziestu trzech pacjentów leczonych kandesartanem przez cały okres badania jeden pacjent unikał zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Złożony punkt końcowy obejmujący śmiertelność ze wszystkich przyczyn lub pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca, również znacznie zmniejszył się po zastosowaniu kandesartanu – HR 0,87 (95% CI: 0,78-0,98, p=0,021). 42,2% pacjentów otrzymujących kandesartan (95% CI: 39,5-45,0) i 46,1% pacjentów otrzymujących placebo (95% CI: 43,4-48,9) osiągnęło punkt końcowy, a bezwzględna różnica wynosiła 3,9% (95% CI: 7,8 do 0,1).⁴⁹⁵⁰

Obie składowe złożonych punktów końcowych – śmiertelność i chorobowość (hospitalizacja z powodu niewydolności serca) wskazały korzystne działanie kandesartanu. Leczenie kandesartanem cyleksetylu powodowało poprawę czynnościową, ocenianą wg klasyfikacji NYHA (p=0,020).⁵¹⁵²

W badaniu CHARM-Preserved nie uzyskano statystycznie istotnego zmniejszenia częstości występowania złożonego punktu końcowego, obejmującego śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych lub pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca – HR 0,89 (95% CI: 0,77-1,03, p=0,118).⁵³⁵⁴

Śmiertelność ze wszystkich przyczyn nie była statystycznie istotna podczas oddzielnej oceny każdego z trzech badań CHARM. Jednak śmiertelność ze wszystkich przyczyn określano również w analizie zbiorczej CHARM-Alternative i CHARM-Added – HR 0,88 (95% CI: 0,79-0,98, p=0,018) oraz we wszystkich trzech badaniach – HR 0,91 (95% CI: 0,83-1,00, p=0,055).⁵⁵⁵⁶

Korzystne działanie kandesartanu było niezależne od wieku, płci i innych stosowanych leków. Kandesartan był skuteczny także u pacjentów przyjmujących jednocześnie beta-adrenolityki i inhibitory ACE, niezależnie, czy pacjenci przyjmowali inhibitory ACE w dawce docelowej, zalecanej w leczeniu.⁵⁷⁵⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym

Przeciwnadciśnieniowe działanie kandesartanu oceniano w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, trwających 4 tygodnie badaniach z podwójnie ślepą próbą, z zastosowaniem zmiennych dawek u dzieci w wieku od 1 roku do <6 lat i od 6 do <17 lat z nadciśnieniem tętniczym.<sup data-drug="Cantess" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przeciwnadciśnieniowe działanie kandesartanu oceniano w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, trwających 4 tygodnie badaniach z podwójnie ślepą próbą, z zastosowaniem zmiennych dawek u dzieci w wieku od 1 roku do <6 lat i od 6 do 59<sup data-drug="Casaro" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przeciwnadciśnieniowe działanie kandesartanu oceniano w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, trwających 4 tygodnie badaniach z podwójnie ślepą próbą, z zastosowaniem zmiennych dawek u dzieci w wieku od 1 roku do <6 lat i od 6 do 60

U dzieci w wieku od 1 roku do <6 lat 93 pacjentów, z których 74% miało chorobę nerek, przydzielono losowo do grupy otrzymującej doustnie kandesartan cyleksetylu w zawiesinie, w dawce 0,05; 0,20 lub 0,40 mg/kg mc. raz na dobę. Główną metodą analizy była ocena zmniejszenia skurczowego ciśnienia tętniczego (SBP) w zależności od dawki. Ciśnienie skurczowe oraz rozkurczowe (DBP) zmniejszyło się względem wartości początkowych po podaniu wszystkich trzech dawek kandesartanu cyleksetylu o 6,0/5,2 do 12,0/11,1 mmHg. Z powodu braku grupy kontrolnej otrzymującej placebo, rzeczywisty wpływ kandesartanu cyleksetylu na ciśnienie tętnicze pozostaje nieokreślony, co utrudnia miarodajną ocenę stosunku korzyści do ryzyka w tej grupie wiekowej.<sup data-drug="Cantess" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dziewięćdziesiąt troje dzieci w wieku 1 roku do 61<sup data-drug="Casaro" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U dzieci w wieku od 1 do 62

U dzieci w wieku od 6 do <17 lat 240 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo lub do grup otrzymujących kandesartan cyleksetylu w małej, średniej lub dużej dawce (w stosunku 1:2:2:2). U dzieci o masie ciała <50 kg dawka kandesartanu cyleksetylu wynosiła 2, 8 lub 16 mg raz na dobę, zaś u dzieci o masie ciała >50 kg – 4, 16 lub 32 mg raz na dobę. Kandesartan (badane dawki) obniżał ciśnienie skurczowe i rozkurczowe mierzone w pozycji siedzącej (SiSBP i SiDBP) odpowiednio o 10,22 mmHg (p <0,0001) i 6,6 mmHg (p <0,0029) w stosunku do wartości początkowych. W grupie otrzymującej placebo również obserwowano obniżenie ciśnienia tętniczego wobec wartości początkowych: SiSBP o 3,7 mmHg (p=0,0074) i SiDBP o 1,80 mmHg (p=0,0992). Mimo dużego efektu placebo, każda z dawek kandesartanu (i wszystkie dawki badane) była bardziej skuteczna niż placebo.<sup data-drug="Cantess" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U dzieci w wieku od 6 do <17 lat 240 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo lub do grup otrzymujących kandesartan cyleksetylu w małej, średniej lub dużej dawce (w stosunku 1:2:2:2). U dzieci o masie ciała 50 kg – 4, 16 lub 32 mg raz na dobę. Kandesartan (badane dawki) obniżał ciśnienie skurczowe i rozkurczowe mierzone w pozycji siedzącej (SiSBP i SiDBP) odpowiednio o 10,22 mmHg (p <0,0001) i 6,6 mmHg (p 63<sup data-drug="Casaro" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U dzieci w wieku od 6 do < 17 lat 240 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo lub do grup otrzymujących kandesartan cyleksetyl w małej, średniej lub dużej dawce (w stosunku 1:2:2:2). U dzieci o masie ciała 50 kg – 4, 16 lub 32 mg raz na dobę. Kandesartan (łączne dawki) zmniejszał ciśnienie skurczowe i rozkurczowe mierzone w pozycji siedzącej (SiSBP i SiDBP) odpowiednio o 10,2 mmHg (p <0,0001) i 6,6 mmHg (p 64

Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego u dzieci o masie ciała poniżej i powyżej 50 kg uzyskano po zastosowaniu dawek, odpowiednio, 8 mg i 16 mg, a działanie dawek większych ustaliło się na stałym poziomie. Spośród pacjentów zakwalifikowanych do badań 47% stanowili pacjenci rasy czarnej, 29% było płci żeńskiej, a średni wiek (± OS) wynosił 12,9±2,6 roku. U dzieci w wieku od 6 do <17 lat obserwowano słabsze działanie obniżające ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras.<sup data-drug="Cantess" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego u dzieci o masie ciała poniżej i powyżej 50 kg uzyskano po zastosowaniu dawek, odpowiednio, 8 mg i 16 mg, a działanie dawek większych ustaliło się na stałym poziomie. Spośród pacjentów zakwalifikowanych do badań 47% stanowili pacjenci rasy czarnej, 29% było płci żeńskiej, a średni wiek (± OS) wynosił 12,9±2,6 roku. U dzieci w wieku od 6 do 65<sup data-drug="Casaro" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Maksymalną odpowiedź w postaci obniżenia ciśnienia tętniczego u dzieci o masie ciała poniżej i powyżej 50 kg uzyskano po zastosowaniu dawek, odpowiednio, 8 mg i 16 mg, a działanie dawek większych ustaliło się na stałym poziomie. Spośród pacjentów zakwalifikowanych do badań 47% stanowili pacjenci rasy czarnej, 29% było płci żeńskiej, a średni wiek (± OS) wynosił 12,9±2,6 roku. W grupie dzieci w wieku od 6 do 66

Interakcje z innymi układami i lekami

Kandesartan, w przeciwieństwie do inhibitorów ACE, nie powoduje kaszlu. W kontrolowanych badaniach klinicznych porównujących kandesartan cyleksetylu z inhibitorami ACE, częstość kaszlu była mniejsza u pacjentów otrzymujących kandesartan cyleksetylu. Jest to związane z brakiem wpływu na rozkład bradykininy.⁶⁷⁶⁸

W badaniach z podwójnie ślepą próbą porównujących kandesartan cyleksetylu z hydrochlorotiazydem i stosowanie skojarzenia losartanu z hydrochlorotiazydem, wykazano że kandesartan cyleksetylu w dawce 16 mg + hydrochlorotiazyd 12,5 mg raz na dobę znacząco silniej zmniejszał ciśnienie tętnicze i zapewniał kontrolę ciśnienia u istotnie większej liczby pacjentów.⁶⁹⁷⁰

W randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, częstość zdarzeń niepożądanych, zwłaszcza kaszlu, była mniejsza podczas leczenia kandesartanem cyleksetylem z hydrochlorotiazydem w porównaniu z produktami złożonymi zawierającymi inhibitory ACE z hydrochlorotiazydem.⁷¹⁷²

⁷³⁷⁴<sup data-drug="Cantess" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U dzieci w wieku od 6 do <17 lat 240 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo lub do grup otrzymujących kandesartan cyleksetylu w małej, średniej lub dużej dawce (w stosunku 1:2:2:2). U dzieci o masie ciała 50 kg – 4, 16 lub 32 mg raz na dobę. Kandesartan (badane dawki) obniżał ciśnienie skurczowe i rozkurczowe mierzone w pozycji siedzącej (SiSBP i SiDBP) odpowiednio o 10,22 mmHg (p <0,0001) i 6,6 mmHg (p 75

Ograniczenia i przestrogi dotyczące stosowania

Dotychczasowe badania wykazały brak korzyści z jednoczesnego stosowania kandesartanu z inhibitorami ACE. Jak wykazano w badaniach ONTARGET i VA NEPHRON-D, jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II nie wykazało znacząco korzystnego wpływu na parametry nerkowe ani na wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.⁷⁶⁷⁷

Badanie ALTITUDE, zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego, zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zarówno liczba przypadków zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru mózgu, jak i częstość ocenianych działań niepożądanych i ciężkich działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek) były większe w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo.⁷⁸⁷⁹