Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Kandesartan cyleksetyl

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania kandesartanu cyleksetylu

Kandesartan cyleksetyl jest substancją aktywną należącą do grupy antagonistów receptora angiotensyny II (ARB), stosowaną głównie w terapii nadciśnienia tętniczego oraz niewydolności serca. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tej substancji, na podstawie szerokich badań laboratoryjnych i doświadczalnych.¹

Toksyczność ogólnoustrojowa i wpływ na narządy docelowe

W badaniach przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania kandesartanu cyleksetylu nie wykazano istotnych zaburzeń ogólnoustrojowych ani toksycznego działania na narządy docelowe przy zastosowaniu dawek terapeutycznych. Ta obserwacja ma szczególne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa substancji w zastosowaniu klinicznym.²³

Jednak podczas badań na zwierzętach, w których stosowano duże dawki kandesartanu, zaobserwowano określone działania toksyczne. W nieklinicznych badaniach dotyczących bezpieczeństwa u myszy, szczurów, psów i małp, kandesartan w dużych dawkach wpływał na nerki i parametry krwinek czerwonych.⁴⁵

Wpływ na układ krwiotwórczy

Kandesartan powodował obniżenie parametrów krwinek czerwonych, co manifestowało się jako zmniejszenie:⁶

• liczby erytrocytów
• stężenia hemoglobiny
• wartości hematokrytu

⁷

Efekt ten obserwowano głównie przy stosowaniu dużych dawek kandesartanu, istotnie przekraczających zakres dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi.⁸

Wpływ na nerki

Jednym z najistotniejszych działań kandesartanu zaobserwowanych w badaniach przedklinicznych był jego wpływ na nerki. Działanie to przjawiało się jako:⁹

• śródmiąższowe zapalenie nerek
• poszerzenie kanalików nerkowych
• nacieki bazofilów do kanalików nerkowych
• zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w osoczu/surowicy

¹⁰

Warto zauważyć, że obserwowane zmiany w nerkach uznano za wtórne do działania hipotensyjnego kandesartanu, które prowadzi do zmian w przepływie nerkowym. Nie są one zatem bezpośrednim wynikiem toksycznego działania substancji na komórki nerek.¹¹¹²

Wpływ na aparat przykłębuszkowy

Interesującym aspektem działania kandesartanu obserwowanym w badaniach przedklinicznych był jego wpływ na aparat przykłębuszkowy, który przejawiał się jako rozrost i/lub przerost komórek aparatu przykłębuszkowego.¹³¹⁴

Uznano, że zmiany te są wynikiem działania farmakologicznego kandesartanu.¹⁵ Istotne jest, że w zakresie terapeutycznych dawek kandesartanu u ludzi, rozrost i/lub przerost komórek aparatu przykłębuszkowego wydaje się nie mieć żadnego znaczenia klinicznego.¹⁶¹⁷

Wpływ na rozwój płodu

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano toksyczne działanie kandesartanu na płód w późnym okresie ciąży.¹⁸¹⁹

Jest to szczególnie istotna obserwacja z klinicznego punktu widzenia, ponieważ układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) odgrywa kluczową rolę w rozwoju nerek w okresie płodowym. Wykazano, że zablokowanie tego układu prowadzi do nieprawidłowego rozwoju nerek u bardzo młodych myszy.²⁰

Podawanie produktów leczniczych o działaniu bezpośrednim na układ RAA może zmienić prawidłowy rozwój nerek. Z tego powodu kandesartan cyleksetyl nie powinien być stosowany u dzieci w wieku poniżej 1 roku.²¹²²

Wpływ kandesartanu na młodociane osobniki

W nieklinicznych badaniach na noworodkach i młodych szczurach z prawidłowym ciśnieniem tętniczym, kandesartan powodował zmniejszenie masy ciała i masy serca. Podobnie jak u dorosłych zwierząt, zmiany te uznaje się za wynik działania farmakologicznego kandesartanu.²³²⁴

Po podaniu najmniejszej dawki 10 mg/kg mc. narażenie na kandesartan było od 12 do 78 razy większe niż notowane u dzieci w wieku od 1 roku do <6 lat po podaniu kandesartanu cyleksetylu w dawce 0,2 mg/kg mc. i od 7 do 54 razy większe niż notowane u dzieci i młodzieży w wieku do 6 do <17 lat otrzymujących kandesartan cyleksetyl w dawce 16 mg.<sup data-drug="Amlopres" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Po podaniu najmniejszej dawki 10 mg/kg mc. ekspozycja na kandesartan była od 12 do 78 razy większa niż notowana u dzieci w wieku od 1 roku do <6 lat po podaniu kandesartanu cyleksetylu w dawce 0,2 mg/kg mc. i od 7 do 54 razy większa niż notowana u dzieci i młodzieży w wieku do 6 do 25

Istotnym ograniczeniem tych badań jest fakt, że nie ustalono wartości NOEL (ang. no observed effect level – poziom, przy którym nie obserwuje się efektu), co oznacza, że nieznany pozostaje margines bezpieczeństwa dla wpływu na masę serca ani kliniczne znaczenie tych obserwacji.²⁶²⁷

Genotoksyczność i rakotwórczość kandesartanu

Dane z badania mutagenezy in vitro oraz in vivo wskazują, że kandesartan w warunkach stosowania klinicznego nie wykazuje aktywności mutagennej ani klastogennej.²⁸²⁹

Przeprowadzone badania nie dostarczyły również dowodów na działanie rakotwórcze kandesartanu.³⁰³¹

Warto jednak zauważyć, że zarówno kandesartan jak i hydrochlorotiazyd (w przypadku preparatów złożonych) wykazują działanie genotoksyczne przy bardzo dużych stężeniach (dawkach), znacząco przekraczających dawki terapeutyczne.³²³³

Badania toksyczności leków złożonych zawierających kandesartan

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, toksycznego wpływu na rozrodczość i genotoksyczności skojarzenia kandesartanu i hydrochlorotiazydu nie wykazały nowych toksyczności w porównaniu z toksycznością znaną dla każdego składnika z osobna.³⁴

Interesującą obserwacją było to, że dodanie hydrochlorotiazydu zwiększało działanie nefrotoksyczne kandesartanu.³⁵³⁶ Jednakże w przypadku badań dotyczących wpływu na rozwój płodu, dodanie hydrochlorotiazydu nie wpływało znacząco na wynik badań u szczurów, myszy i królików.³⁷

Wnioski końcowe z badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania kandesartanu cyleksetylu wskazują na dobry profil bezpieczeństwa tej substancji w zakresie dawek terapeutycznych. Obserwowane efekty toksyczne występowały głównie przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki stosowane klinicznie i dotyczyły przede wszystkim nerek oraz parametrów hematologicznych.³⁸

Szczególną uwagę należy zwrócić na przeciwwskazanie do stosowania kandesartanu u kobiet w ciąży, zwłaszcza w drugim i trzecim trymestrze, ze względu na udokumentowane toksyczne działanie na płód. Podobnie, ze względu na potencjalny wpływ na rozwój nerek, kandesartan nie powinien być stosowany u dzieci poniżej 1 roku życia.³⁹

Brak dowodów na działanie mutagenne, klastogenne czy rakotwórcze kandesartanu w dawkach terapeutycznych daje dodatkowe zapewnienie co do bezpieczeństwa długotrwałego stosowania tej substancji u pacjentów.⁴⁰