Właściwości farmakokinetyczne
Kandesartan cyleksetyl

Właściwości farmakokinetyczne kandesartanu cyleksetylu

Kandesartan cyleksetyl jest prolekiem, który po podaniu doustnym ulega przekształceniu do substancji czynnej – kandesartanu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tej substancji z uwzględnieniem etapów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania z organizmu, a także szczególnych uwarunkowań farmakokinetycznych w różnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie i biodostępność

Po podaniu doustnym kandesartan cyleksetyl jest przekształcany do substancji czynnej – kandesartanu. Bezwzględna biodostępność kandesartanu po doustnym podaniu w postaci roztworu kandesartanu cyleksetylu wynosi około 40%. Względna biodostępność kandesartanu w postaci tabletki w porównaniu z taką samą dawką roztworu doustnego jest niższa i wynosi około 34%, przy czym charakteryzuje się bardzo małą zmiennością. Szacowana całkowita biodostępność kandesartanu w postaci tabletki wynosi zatem około 14%.²

Względna biodostępność kandesartanu w postaci kapsułek w porównaniu z podanym doustnie roztworem wynosi również około 34% i charakteryzuje się bardzo małą zmiennością. Zatem szacowana całkowita biodostępność kandesartanu zawartego w kapsułce także wynosi 14%.³

Średnie maksymalne stężenie kandesartanu w surowicy (Cmax) osiągane jest po 3-4 godzinach od przyjęcia tabletki lub kapsułki. W zakresie dawek terapeutycznych stężenie kandesartanu w surowicy zwiększa się liniowo wraz ze wzrostem dawki.⁴

Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce kandesartanu związanych z płcią.⁵ Przyjmowanie posiłków nie wpływa istotnie na wartość pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia kandesartanu w osoczu względem czasu (AUC).⁶

Dystrybucja

Kandesartan wiąże się silnie z białkami osocza (ponad 99%). Pozorna objętość dystrybucji kandesartanu wynosi 0,1 l/kg.⁷ Silne wiązanie z białkami osocza oraz niska objętość dystrybucji wskazują, że kandesartan pozostaje głównie w przestrzeni naczyniowej.⁸

Metabolizm

Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w moczu i z żółcią i tylko w niewielkim stopniu usuwany jest w procesie metabolizmu wątrobowego (CYP2C9).⁹ Dostępne badania interakcji wskazują na brak wpływu na CYP2C9 i CYP3A4.¹⁰

W oparciu o dane z badań in vitro, w warunkach in vivo nie powinny wystąpić interakcje z produktami leczniczymi, których metabolizm zależny jest od izoenzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4 cytochromu P450.¹¹

Eliminacja i czas półtrwania

Okres półtrwania kandesartanu w końcowej fazie eliminacji wynosi około 9 godzin.¹² Podanie dawek wielokrotnych nie prowadzi do kumulacji kandesartanu.¹³

Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg mc., przy klirensie nerkowym wynoszącym około 0,19 ml/min/kg mc.¹⁴ Eliminacja nerkowa kandesartanu odbywa się zarówno na drodze filtracji kłębuszkowej, jak i czynnego wydzielania kanalikowego.¹⁵

Po podaniu doustnym kandesartanu cyleksetylu znakowanego izotopem węgla 14C około 26% dawki jest wydalane w moczu w postaci kandesartanu, a 7% w postaci nieaktywnych metabolitów, podczas gdy około 56% dawki wykrywa się w kale w postaci kandesartanu, a 10% w postaci nieczynnych metabolitów.¹⁶

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) wartości Cmax i AUC kandesartanu są zwiększone w porównaniu z młodszymi pacjentami odpowiednio o około 50% i 80%.¹⁷ Pomimo tych różnic w farmakokinetyce, działanie obniżające ciśnienie tętnicze oraz częstość działań niepożądanych są podobne po podaniu danej dawki kandesartanu u młodych pacjentów i u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wartości Cmax i AUC kandesartanu zwiększają się podczas wielokrotnego podawania dawek odpowiednio o około 50% i 70%, natomiast wartość T1/2 nie zmienia się w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹⁹

Parametry te u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmieniały się odpowiednio o 50% i 110%. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji kandesartanu był w przybliżeniu dwukrotnie dłuższy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.²⁰

Wartości AUC kandesartanu u pacjentów poddawanych hemodializie oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek były podobne.²¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W dwóch badaniach z udziałem pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby średnia wartość AUC kandesartanu była większa o około 20% w jednym i 80% w drugim badaniu.²² Brak doświadczenia dotyczącego stosowania kandesartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²³

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych w różnych grupach pacjentów

²⁴

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne kandesartanu oceniano w dwóch badaniach farmakokinetyki z zastosowaniem pojedynczej dawki u dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 roku do <6 lat i od 6 do <17 lat.²⁵

W grupie dzieci w wieku od 1 roku do <6 lat, 10 dzieci o masie ciała od 10 do <25 kg otrzymało doustnie kandesartan w postaci zawiesiny, w pojedynczej dawce 0,2 mg/kg mc. Nie stwierdzono zależności Cmax i AUC od wieku lub masy ciała. Ponieważ nie uzyskano danych odnośnie klirensu, nie wiadomo, czy istnieje zależność klirensu od masy ciała i (lub) wieku w tej populacji.²⁶

W grupie wiekowej od 6 do <17 lat 22 pacjentów otrzymało jednorazowo 16 mg kandesartanu w tabletkach. Nie stwierdzono zależności Cmax i AUC od wieku pacjentów, ale wydaje się, że znacząca korelacja istnieje między masą ciała a wartością Cmax (p=0,012) i AUC (p=0,011). Ponieważ nie uzyskano danych odnośnie klirensu, nie wiadomo, czy istnieje zależność klirensu od masy ciała i (lub) wieku w tej populacji.²⁷

Narażenie po podaniu takiej samej dawki u dzieci w wieku >6 lat i u dorosłych było podobne.²⁸ Nie badano farmakokinetyki kandesartanu cyleksetylu u dzieci w wieku <1 roku.²⁹

Farmakokinetyka kandesartanu cyleksetylu w skojarzeniu z innymi substancjami

Skojarzenie z hydrochlorotiazydem

Jednoczesne stosowanie kandesartanu cyleksetylu i hydrochlorotiazydu nie wywiera klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę żadnego z tych produktów leczniczych.³⁰ Okres półtrwania kandesartanu pozostaje niezmieniony (około 9 godzin) po podaniu kandesartanu cyleksetylu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem.³¹ Nie zaobserwowano dodatkowej kumulacji kandesartanu po wielokrotnym podawaniu produktu złożonego w porównaniu z kandesartanem stosowanym w monoterapii.³²

Skojarzenie z amlodypiną i hydrochlorotiazydem

W badaniu interakcji farmakokinetycznych po podaniu pojedynczej dawki na czczo nie obserwowano istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy kandesartanem cyleksetylu, amlodypiny besylanem i hydrochlorotiazydem.³³ Nie obserwowano istotnych interakcji farmakokinetycznych między kandesartanem cyleksetylu, bezylanem amlodypiny i hydrochlorotiazydem w badaniu interakcji farmakokinetycznych po podaniu pojedynczej dawki na czczo.³⁴

Liniowość

W zakresie dawek terapeutycznych stężenie kandesartanu w surowicy zwiększa się liniowo wraz ze zwiększaniem dawki.³⁵ Ta właściwość farmakokinetyczna wskazuje na przewidywalność stopnia narażenia organizmu na substancję czynną po zwiększeniu dawki, co może być istotne klinicznie przy doborze optymalnej dawki dla pacjenta.³⁶