Właściwości farmakodynamiczne
Iwermektyna

Właściwości farmakodynamiczne iwermektyny

Iwermektyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwrobaczych i została sklasyfikowana kodem ATC: P02CF01. Jest to substancja otrzymywana z awermektyny izolowanej z fermentującego bulionu Streptomyces avermilitis.^{1 2}

Mechanizm działania

Iwermektyna charakteryzuje się dużym powinowactwem do kanałów chlorkowych bramkowanych glutaminianem, które występują w nerwach międzykręgowych i komórkach mięśniowych bezkręgowców. Związanie iwermektyny z tymi kanałami zwiększa przepuszczalność błony komórkowej dla jonów chlorkowych, prowadząc do hiperpolaryzacji komórki nerwowej lub mięśniowej. Ten mechanizm powoduje porażenie nerwowo-mięśniowe i może prowadzić do śmierci niektórych pasożytów.^{3 4}

Oprócz oddziaływania na kanały chlorkowe bramkowane glutaminianem, iwermektyna może również wchodzić w interakcje z kanałami chlorkowymi bramkowanymi innymi ligandami, takimi jak neuroprzekaźnik kwas gamma-aminomasłowy (GABA).^{5 6}

Warto podkreślić, że ssaki nie posiadają kanałów chlorkowych bramkowanych glutaminianem. U ssaków awermektyny wykazują jedynie niskie powinowactwo do kanałów chlorkowych bramkowanych innymi ligandami. Ponadto, związki te nie przenikają łatwo przez barierę krew-mózg u ludzi, co zapewnia relatywnie wysoki margines bezpieczeństwa przy stosowaniu terapeutycznym.^{7 8}

Działanie przeciwzapalne

Iwermektyna wykazuje również działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie indukowanego lipopolisacharydem wytwarzania cytokin zapalnych. Te właściwości przeciwzapalne iwermektyny stosowanej na skórę zaobserwowano w zwierzęcych modelach zapalenia skóry.⁹

Skuteczność w leczeniu pasożytów

Wuchereria bancrofti

Badania kliniczne przeprowadzone w różnych regionach geograficznych (Afryka, Azja, Ameryka Południowa, Karaiby oraz Polinezja) wykazały, że po tygodniu od podania doustnej dawki iwermektyny wynoszącej co najmniej 100 µg/kg masy ciała, mikrofilaremia wywołana przez Wuchereria bancrofti uległa znaczącemu zmniejszeniu (do mniej niż 1%).^{10 11}

Badania wykazały zależność efektu od wielkości dawki, co wpłynęło na czas utrzymywania się zmniejszenia mikrofilaremii i wskaźnika zarażenia w leczonych populacjach.¹²

Leczenie mikrofilaremii u ludzi, którzy stanowią jedyny rezerwuar dla Wuchereria bancrofti, polegające na masowym podawaniu iwermektyny, wydaje się być skuteczną metodą w ograniczeniu transmisji tego pasożyta przez owady wektorowe oraz przerwaniu łańcucha epidemiologicznego.^{13 14}

Strongyloides stercoralis

Wykazano, że leczenie jednorazową dawką iwermektyny wynoszącą 200 mikrogramów na kilogram masy ciała jest skuteczne oraz dobrze tolerowane przez pacjentów z prawidłową czynnością układu immunologicznego, u których zakażenie Strongyloides stercoralis jest ograniczone wyłącznie do przewodu pokarmowego.^{15 16}

Zastosowanie w leczeniu trądziku różowatego

Mechanizm działania iwermektyny w leczeniu zmian zapalnych w trądziku różowatym nie jest w pełni poznany, ale może być związany z jej właściwościami przeciwzapalnymi oraz zdolnością do eliminacji roztoczy z rodzaju nużeńców (Demodex), które opisywano jako czynnik wywołujący zapalenie skóry.¹⁷

Badania kliniczne w trądziku różowatym

Skuteczność miejscowej iwermektyny (10 mg/g krem, produkt Soolantra) w leczeniu zmian zapalnych trądziku różowatego została potwierdzona w randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo. Uczestniczyło w nich 1371 pacjentów w wieku od 18 lat i starszych, leczonych raz dziennie przez 12 tygodni.¹⁸

W badaniach stosowano 5-punktową skalę ogólnej oceny przez badacza (IGA), gdzie ocena 0 oznaczała całkowite ustąpienie zmian, a ocena 4 – zmiany ciężkie. U 79% pacjentów stwierdzono umiarkowane nasilenie (IGA=3), a u 21% ciężkie nasilenie (IGA=4) zmian chorobowych podczas oceny początkowej.¹⁹

²⁰

Wyniki badań klinicznych wykazały, że iwermektyna stosowana miejscowo raz na dobę przez 12 tygodni była statystycznie skuteczniejsza niż podłoże kremu pod względem odsetka sukcesów określonego na podstawie oceny IGA oraz bezwzględnej zmiany liczby zmian zapalnych (p<0,001).<sup data-drug="Soolantra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki obu badań klinicznych wykazały, że produkt Soolantra stosowany raz na dobę przez 12 tygodni był statystycznie skuteczniejszy niż podłoże kremu pod względem odsetka sukcesów określonego na podstawie oceny IGA, a także bezwzględnej zmiany liczby zmian zapalnych (p21

Odsetek sukcesów (całkowite lub prawie całkowite ustąpienie zmian) w tygodniu 12 wynosił 38,4% i 40,1% w grupach stosujących iwermektynę, w porównaniu do odpowiednio 11,6% i 18,8% w grupach placebo. Średnia bezwzględna zmiana liczby zmian zapalnych wynosiła -20,5 (zmiana o -64,9%) i -22,2 (zmiana o -65,7%) w grupach iwermektyny w porównaniu do -12,0 (zmiana o -41,6%) i -13,4 (zmiana o -43,4%) w grupach placebo.²²

W randomizowanym, zaślepionym dla badacza badaniu klinicznym, porównującym iwermektynę z metronidazolem w stężeniu 7,5 mg/g w postaci kremu w grupie 962 pacjentów, iwermektyna stosowana raz na dobę okazała się statystycznie skuteczniejsza niż metronidazol stosowany dwa razy na dobę. Redukcja początkowej liczby zmian wynosiła 83,0% i 73,7% po 16 tygodniach leczenia odpowiednio w grupach iwermektyny i metronidazolu (p<0,001).<sup data-drug="Soolantra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego w leczeniu zmian zapalnych w trądziku różowatym oceniano również w randomizowanym, zaślepionym dla badacza badaniu klinicznym kontrolowanym substancją czynną. […] Wyniki tego badania wykazały, że produkt Soolantra był statystycznie skuteczniejszy niż metronidazol 7,5 mg/g w postaci kremu pod względem wpływu na pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności (średnia procentowa zmiana liczby zmian zapalnych), z redukcją początkowej liczby zmian o 83,0% i 73,7% po 16 tygodniach leczenia odpowiednio w grupach iwermektyny i metronidazolu (p23

Warto podkreślić, że skuteczność iwermektyny utrzymywała się w długoterminowym stosowaniu. W 40-tygodniowej kontynuacji badań klinicznych odsetek pacjentów leczonych iwermektyną osiągających wynik IGA 0 lub 1 (całkowite lub prawie całkowite ustąpienie zmian) nadal zwiększał się do tygodnia 52, osiągając wartości 71% i 76% odpowiednio w badaniach 1 i 2.²⁴

Terapia skojarzona z doksycykliną

W badaniu ANSWER oceniano skuteczność iwermektyny w skojarzeniu z doksycykliną o mocy 40 mg w postaci kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu (DMR) w porównaniu z iwermektyną w skojarzeniu z placebo w leczeniu ciężkiego trądziku różowatego. W 12-tygodniowym, randomizowanym badaniu z udziałem 273 pacjentów z ciężkim trądzikiem różowatym (IGA=4), znacząco większe średnie procentowe zmniejszenie liczby zmian zapalnych zaobserwowano dla terapii skojarzonej iwermektyna + doksycyklina w porównaniu z iwermektyną + placebo (-80,29 ± 21,65% vs -73,56 ± 30,52%; p = 0,032).²⁵

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

W badaniach klinicznych iwermektynę zastosowano u około 300 osób w wieku 65 lat i starszych. Nie zaobserwowano istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa i skuteczności pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku a pacjentami w wieku od 18 do 65 lat.²⁶