Właściwości farmakokinetyczne
Iwermektyna

Właściwości farmakokinetyczne iwermektyny

Iwermektyna to substancja czynna o szerokim zastosowaniu klinicznym, dostępna w różnych postaciach farmaceutycznych, w tym jako tabletki (Ivermectin Medical Valley 3 mg, Scavertin 3 mg) oraz krem (Soolantra 10 mg/g). Zrozumienie jej właściwości farmakokinetycznych jest kluczowe dla właściwego stosowania w praktyce klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tej substancji.^{1 2}

Wchłanianie

Po podaniu doustnym iwermektyny (w postaci tabletek) maksymalne średnie stężenie w osoczu głównego komponentu (H2B1a) jest obserwowane po około 4 godzinach od podania i wynosi 46,6 (± 21,9) ng/mL dla jednorazowej dawki 12 mg. Istotną cechą farmakokinetyki iwermektyny jest fakt, że stężenie w osoczu wzrasta proporcjonalnie wraz ze zwiększeniem dawki.^{3 4}

W przypadku podania miejscowego w postaci kremu (Soolantra), wchłanianie iwermektyny oceniano w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów dorosłych z ciężką postacią trądziku różowatego. W warunkach stanu stacjonarnego (po 2 tygodniach leczenia) największe średnie stężenie iwermektyny w osoczu występowało po 10 ± 8 godzinach po zastosowaniu leku, osiągając wartość Cmax równą 2,1 ± 1,0 ng/ml (zakres: 0,7–4,0 ng/ml). Największa średnia wartość AUC0-24h wynosiła wówczas 36 ± 16 ng.h/ml (zakres: 14–75 ng.h/ml).⁵

Co istotne, poziom ogólnoustrojowej ekspozycji na iwermektynę po podaniu miejscowym osiąga plateau w ciągu dwóch tygodni leczenia (warunki stanu stacjonarnego). W trakcie dłuższego leczenia w badaniach fazy 3 poziom ekspozycji pozostawał podobny do zaobserwowanego po dwóch tygodniach terapii. W warunkach stanu stacjonarnego poziom ogólnoustrojowej ekspozycji na iwermektynę (AUC0-24h: 36 ± 16 ng.h/ml) był znacząco niższy niż występujący po podaniu pojedynczej dawki doustnej 6 mg iwermektyny u zdrowych ochotników (AUC0-24h: 134 ± 66 ng.h/ml).⁶

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały, że iwermektyna charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – ponad 99%, przy czym wiąże się ona głównie z albuminą surowicy ludzkiej. Nie zaobserwowano istotnego wiązania iwermektyny z erytrocytami, co ma znaczenie dla jej dystrybucji w organizmie.⁷

Metabolizm

Iwermektyna podlega procesom wchłaniania i metabolizmu w organizmie ludzkim. Badania in vitro przeprowadzone na mikrosomach ludzkiej wątroby oraz z zastosowaniem rekombinowanych enzymów CYP450 jednoznacznie wskazują, że główną izoformą biorącą udział w metabolizmie wątrobowym iwermektyny jest cytochrom P450 3A4. Iwermektyna jest zatem głównie metabolizowana przez ten enzym.^{8 9 10}

W badaniu klinicznym oceniającym farmakokinetykę iwermektyny stosowanej miejscowo w warunkach maksymalnego stosowania zidentyfikowano dwa główne metabolity: 3″-O-demetyloiwermektynę oraz 4α-hydroksyiwermektynę. Podobnie jak w przypadku związku macierzystego, poziom metabolitów osiągał warunki stanu stacjonarnego w ciągu 2 tygodni leczenia, bez oznak kumulacji w okresie do 12 tygodni. Co ważne, ogólnoustrojowa ekspozycja na metabolity (szacowana na podstawie Cmax oraz AUC) w stanie stacjonarnym była znacząco mniejsza niż po podaniu doustnym iwermektyny.¹¹

Interakcje z układem enzymów CYP450

Badania przedkliniczne sugerują, że iwermektyna stosowana doustnie w dawkach terapeutycznych nie hamuje w znaczącym stopniu cytochromu P450 3A4 (IC50=50 µM) ani innych enzymów CYP, takich jak 2D6, 2C9, IA2 oraz 2E1.^{12 13}

Dodatkowo, badania in vitro wykazały, że iwermektyna nie hamuje izoenzymów CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 4A11 ani 2E1. Co więcej, iwermektyna nie indukuje ekspresji enzymów CYP450 (1A2, 2B6, 2C9 ani 3A4) w hodowlach hepatocytów ludzkich.¹⁴

Eliminacja

Iwermektyna charakteryzuje się specyficznym profilem eliminacji z organizmu. W przypadku podania doustnego, iwermektyna i/lub jej metabolity są prawie wyłącznie wydalane z kałem, podczas gdy jedynie mniej niż 1% podanej dawki jest wydalane z moczem.^{15 16}

Okres półtrwania iwermektyny w osoczu u ludzi po podaniu doustnym wynosi około 12 godzin, natomiast jej metabolitów około 3 dni.^{17 18}

W przypadku podania miejscowego (krem Soolantra), okres półtrwania w fazie eliminacji jest znacznie dłuższy i wynosi średnio 6 dni (średnia: 145 godzin, zakres: 92–238 dni) u pacjentów stosujących produkt leczniczy na skórę raz na dobę przez 28 dni. Eliminacja po miejscowym zastosowaniu produktu Soolantra jest zależna od stopnia wchłaniania.¹⁹

Należy zaznaczyć, że farmakokinetyki iwermektyny nie oceniano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby, co jest istotną informacją dla klinicystów rozważających stosowanie tego leku u pacjentów z tymi schorzeniami.²⁰

Porównanie parametrów farmakokinetycznych iwermektyny dla różnych dróg podania

^{21 22 23}