Właściwości farmakodynamiczne
Gadoksetynian disodu

Właściwości farmakodynamiczne gadoksetynianu disodu

Gadoksetynian disodu jest paramagnetycznym środkiem kontrastowym stosowanym w badaniach rezonansu magnetycznego, sklasyfikowanym w grupie farmakoterapeutycznej o kodzie ATC: V08CA10. Substancja ta występuje m.in. w produkcie leczniczym Primovist w stężeniu 0,25 mmol/ml.^{1 2}

Mechanizm działania

Gadoksetynian disodu (Gd-EOB-DTPA) jest kompleksem jonowym składającym się z gadolinu (III) oraz ligandu – kwasu etoksybenzylodietylenotriaminopentaoctowego (EOB-DTPA). Mechanizm zwiększania kontrastowości obrazu opiera się na zdolności jonu gadolinu do skracania czasu relaksacji typu spin-siatka wzbudzonych jąder atomowych podczas obrazowania T1-zależnego. Efekt ten prowadzi do wzmocnienia intensywności sygnału i w konsekwencji zwiększa kontrastowość określonych tkanek.³

Właściwości relaksacyjne

Gadoksetynian disodu wykazuje znaczące zdolności skracania czasów relaksacji nawet przy niskich stężeniach. W warunkach fizjologicznych (pH 7) wartości relaksacyjności różnią się w zależności od indukcji pola magnetycznego i temperatury:

• Przy polu magnetycznym 0,47 T i temperaturze 40°C:
  • Relaksacyjność r1 (wpływ na czas relaksacji spin-siatka T1 protonów w osoczu) wynosi około 8,18 l/mmol/s
  • Relaksacyjność r2 (wpływ na czas relaksacji spin-spin T2 protonów) wynosi około 8,56 l/mmol/s
• Przy polu magnetycznym 1,5 T i temperaturze 37°C, wartości relaksacyjności w osoczu wynoszą:
  • r1 = 6,9 l/mmol/s
  • r2 = 8,7 l/mmol/s

⁴

Warto zaznaczyć, że relaksacyjność gadoksetynianu disodu wykazuje nieznaczną odwrotną zależność względem indukcji pola magnetycznego. W tkance wątroby relaksacyjność r1 wynosi 16,6 l/mmol/s (przy indukcji 0,47 T), co znacząco wzmacnia intensywność sygnału tkanki wątrobowej.⁵

Stabilność kompleksu

EOB-DTPA tworzy z paramagnetycznym jonem gadolinu kompleks charakteryzujący się wyjątkowo wysoką stabilnością termodynamiczną, co potwierdza wartość log KGdl wynosząca 23,46. Gd-EOB-DTPA jest związkiem hydrofilowym, dobrze rozpuszczalnym w wodzie, o współczynniku podziału między n-butanolem a buforem o pH 7,6 wynoszącym około 0,011.⁶

Dystrybucja, wychwyt i wydalanie

Gadoksetynian disodu wykazuje dwufazowy mechanizm działania wynikający z obecności lipofilowej grupy etoksybenzylowej w cząsteczce:

1. Faza wczesna – po wstrzyknięciu bolusa substancja ulega dystrybucji w przestrzeni zewnątrzkomórkowej
2. Faza hepatocytarna – następuje selektywne wychwytywanie związku przez hepatocyty, po czym jest on wydzielany do żółci

Ta unikalna właściwość gadoksetynianu disodu umożliwia wielofazowe obrazowanie wątroby, co ma istotne znaczenie diagnostyczne.⁷

Selektywność wychwytu przez hepatocyty

Zdolność wychwytu gadoksetynianu disodu przez hepatocyty ma kluczowe znaczenie diagnostyczne. Zmiany patologiczne w wątrobie cechujące się brakiem lub bardzo małą liczbą czynnych hepatocytów (np. torbiele, przerzuty nowotworowe, większość przypadków raka wątrobowokomórkowego) nie będą gromadziły tego środka kontrastowego. Natomiast zmiany nowotworowe zbudowane z wysoko zróżnicowanych komórek wątrobowych mogą zawierać czynne hepatocyty i wykazywać pewien stopień wzmocnienia w fazie obrazowania hepatocytów. Z tego względu dla ustalenia właściwego rozpoznania konieczne jest uwzględnienie dodatkowych informacji klinicznych.⁸

Bezpieczeństwo enzymatyczne

Istotną właściwością farmakodynamiczną gadoksetynianu disodu jest brak znaczącego działania hamującego na enzymy w stężeniach występujących w warunkach klinicznych.⁹

Zastosowanie w obrazowaniu medycznym

Fazy obrazowania

Po dożylnym podaniu gadoksetynianu disodu w bolusie, diagnostyka wątroby obejmuje dwie główne fazy obrazowania:

1. Faza dynamiczna – obejmująca obrazowanie w fazie tętniczej, wrotnej oraz fazie równowagi, wykorzystuje różnice w charakterystyce czasowego wzmocnienia poszczególnych zmian w wątrobie, co stanowi podstawę różnicowania radiologicznego
2. Faza hepatocytarna (późna) – wykorzystuje selektywny wychwyt środka kontrastowego przez hepatocyty

Efekt wzmocnienia pokontrastowego widoczny w miąższu wątroby w fazie hepatocytarnej umożliwia dokładniejsze rozróżnienie liczby, lokalizacji segmentarnej, a także lepsze zobrazowanie i odgraniczenie zmian w wątrobie, co znacząco poprawia ich wykrywalność.¹⁰

Optymalny czas obrazowania

Faza hepatocytarna może być oceniana po 20 minutach od wstrzyknięcia gadoksetynianu disodu, przy czym przedział czasowy umożliwiający obrazowanie wynosi co najmniej 120 minut. Badania kliniczne wykazały minimalną poprawę skuteczności diagnostycznej i technicznej przy obrazowaniu po 20 minutach w porównaniu do obrazowania po 10 minutach od podania środka kontrastowego.¹¹

Należy zaznaczyć, że u pacjentów wymagających hemodializy oraz u osób ze zwiększonym stężeniem bilirubiny (>3 mg/dl) przedział czasowy umożliwiający obrazowanie ulega skróceniu do 60 minut. ^{3 mg/dl) przedział czasowy, w którym można dokonać obrazowania, jest skrócony do 60 minut.”>12}

Wątrobowe wydalanie gadoksetynianu disodu prowadzi do wykontrastowania dróg żółciowych, co ma dodatkową wartość diagnostyczną.¹³

Właściwości fizykochemiczne

Gadoksetynian disodu w postaci roztworu gotowego do podania charakteryzuje się określonymi parametrami fizykochemicznymi, które mają wpływ na jego zachowanie w organizmie:

¹⁴

Zastosowanie w populacji pediatrycznej

Właściwości farmakodynamiczne gadoksetynianu disodu były oceniane również w populacji pediatrycznej. Przeprowadzono badanie obserwacyjne z udziałem 52 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 miesięcy do 18 lat, którzy zostali poddani badaniu wątroby metodą rezonansu magnetycznego z podaniem gadoksetynianu disodu w celu oceny podejrzewanych lub znanych zmian ogniskowych w wątrobie.¹⁵

W badaniu wykazano, że dodatkowe informacje diagnostyczne można uzyskać poprzez porównanie nałożonych obrazów wątroby wzmocnionych kontrastem oraz obrazów bez wzmocnienia kontrastowego, w porównaniu do samych obrazów bez wzmocnienia. W ocenie badacza, żadne ze zgłoszonych poważnych działań niepożądanych nie było związane z zastosowaniem gadoksetynianu disodu. Jednak ze względu na retrospektywny charakter badania i małą liczebność grupy, nie można przedstawić ostatecznych wniosków dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tej substancji w populacji pediatrycznej.¹⁶