Właściwości farmakokinetyczne
Gadoksetynian disodu

Właściwości farmakokinetyczne gadoksetynianu disodu

Gadoksetynian disodu, substancja czynna produktu leczniczego Primovist, jest paramagnetycznym środkiem kontrastowym przeznaczonym do badań metodą rezonansu magnetycznego (MR). Jego właściwości farmakokinetyczne wykazują pewne cechy charakterystyczne, które wyróżniają go na tle innych środków kontrastowych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości.¹

Dystrybucja w organizmie

Po podaniu dożylnym gadoksetynianu disodu, stężenie Gd-EOB-DTPA w organizmie zmniejsza się wykładniczo. Związek ten ulega dystrybucji w przestrzeni pozanaczyniowej, a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 0,21 l/kg. Gadoksetynian disodu w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (mniej niż 10%) oraz w ograniczonym zakresie przenika przez barierę łożyskową.²

Warto podkreślić, że gadoksetynian disodu ma budowę liniową. Badania wykazały, że po dożylnym podaniu gadolinowych środków kontrastowych o tej strukturze, gadolin może odkładać się w organizmie, w tym w mózgu oraz innych tkankach i narządach. W przypadku związków o budowie liniowej może to prowadzić do zależnego od dawki wzmocnienia intensywności sygnału w mózgu, szczególnie widocznego w obrazie T1-zależnym w obrębie jądra zębatego, gałki bladej i wzgórza.³

Metabolizm

Gadoksetynian disodu nie podlega procesom metabolicznym w organizmie. Badania farmakologiczne wykazały, że związek ten jest wydalany w niezmienionej postaci.⁴

Eliminacja

Jedną z kluczowych cech farmakokinetycznych gadoksetynianu disodu jest jego dualna droga eliminacji – substancja ta jest wydalana w równym stopniu przez nerki i wątrobę. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 1 godziny. Profil farmakokinetyczny charakteryzuje się liniową zależnością od dawki dla dawek do 0,4 ml/kg (100 μmol/kg).⁵

Całkowity klirens z surowicy (Cltot) wynosi około 250 ml/min, przy czym klirens nerkowy (Clr) stanowi około 120 ml/min. Pozostała część substancji jest wydalana poprzez system żółciowy.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku podeszłym (65 lat i starszych) obserwuje się fizjologiczne zmiany czynności nerek, co wpływa na klirens gadoksetynianu disodu. Klirens osoczowy zmniejsza się z 210 ml/min u młodszych pacjentów do 163 ml/min u osób starszych. Konsekwencją tego jest wydłużenie końcowego okresu półtrwania i zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej:⁷

• Końcowy okres półtrwania: 2,3 h u osób starszych vs 1,6 h u osób młodszych
• Ekspozycja ogólnoustrojowa: 197 µmol*h/l u osób starszych vs 153 µmol*h/l u osób młodszych

⁸

Pomimo tych różnic, całkowite wydalanie przez nerki kończy się po 24 godzinach zarówno u pacjentów w wieku podeszłym, jak i u pacjentów młodszych.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Stopień zaburzenia czynności wątroby ma istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne gadoksetynianu disodu:¹⁰

• Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby – obserwuje się nieznaczne oraz umiarkowane zwiększenie stężenia w osoczu, wydłużenie okresu półtrwania i zwiększenie wydalania z moczem, a także spadek wydalania z żółcią w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie stwierdzono jednak istotnej klinicznie różnicy pod względem wzmocnienia intensywności sygnału tkanki wątroby.
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, szczególnie z nieprawidłowo wysokimi (>3 mg/dl) stężeniami bilirubiny w osoczu – AUC wzrasta do 259 µmol*h/l w porównaniu z 160 µmol*h/l w grupie kontrolnej. Okres półtrwania wydłuża się do 2,6 h w porównaniu z 1,8 h w grupie kontrolnej. Wydalanie z żółcią ulega znacznemu ograniczeniu do 5,7% podanej dawki, a wzmocnienie intensywności sygnału tkanki wątroby jest u tych pacjentów słabsze.

^{3 mg/dl) stężeniami bilirubiny w osoczu, AUC wzrosło do 259 µmol*h/l w porównaniu z 160 µmol*h/l w grupie kontrolnej. Okres półtrwania wydalania, w grupie kontrolnej, zwiększył się do 2,6 h w porównaniu z 1,8 h. Wydalanie z żółcią ulegało znacznemu spadkowi do 5,7% podanej dawki, a wzmocnienie intensywności sygnału tkanki wątroby było wśród tych pacjentów słabsze.”>11}

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce gadoksetynianu disodu. Pole pod krzywą stężenia (AUC) wzrasta sześciokrotnie do około 903 µmol*h/l, a końcowy okres półtrwania wydłuża się do 20 godzin.¹²

Hemodializa zwiększa klirens gadoksetynianu disodu. Podczas przeciętnej sesji dializacyjnej trwającej około 3 godzin i rozpoczynającej się 1 godzinę po podaniu wstrzyknięcia, usuwane jest około 30% podanej dawki. Oprócz eliminacji poprzez dializę, istotna część podanej dawki gadoksetynianu jest wydalana z żółcią – badania wykazały średnio 50% wydalenie z kałem w ciągu 4 dni (zakres 24,6 do 74,0%, n = 6 pacjentów).¹³

Farmakodynamiczna charakterystyka substancji

Mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne

Działanie gadoksetynianu disodu polega na zwiększaniu kontrastowości obrazu w badaniach MR. Substancja ta jest kompleksem jonowym składającym się z gadolinu (III) oraz ligandu – kwasu etoksybenzylodietylenotriaminopentaoctowego (EOB-DTPA). Przy obrazowaniu T1-zależnym metodą rezonansu magnetycznego, jon gadolinu skraca czas relaksacji typu spin-siatka wzbudzonych jąder atomowych, co prowadzi do wzmocnienia intensywności sygnału, a w konsekwencji do wzmocnienia kontrastowości tkanek.¹⁴

Disodu gadoksetynian powoduje wyraźne skrócenie czasów relaksacji nawet w niskich stężeniach. Jego parametry relaksacyjności zależą od indukcji pola magnetycznego i temperatury:¹⁵

¹⁶

Relaksacyjność wykazuje nieznaczną odwrotną zależność względem indukcji pola magnetycznego.¹⁷

Charakterystyka chemiczna i stabilność

EOB-DTPA tworzy stabilny kompleks z paramagnetycznym jonem gadolinu o wyjątkowo wysokiej stabilności termodynamicznej (log KGdl = 23,46). Gd-EOB-DTPA jest dobrze rozpuszczalną w wodzie, hydrofilną cząsteczką o współczynniku podziału między n-butanolem oraz buforem o pH 7,6 wynoszącym około 0,011.¹⁸

Warto podkreślić specyficzną właściwość gadoksetynianu disodu, jaką jest lipofilność grupy etoksybenzylowej, dzięki której substancja wykazuje dwufazowy mechanizm działania: najpierw ulega dystrybucji w przestrzeni zewnątrzkomórkowej po wstrzyknięciu bolusa, a następnie jest selektywnie wychwytywana przez hepatocyty.¹⁹

Właściwości fizykochemiczne roztworu

Właściwości fizykochemiczne środka kontrastowego Primovist w postaci roztworu gotowego do podania są następujące:²⁰

Implikacje kliniczne właściwości farmakokinetycznych

Wpływ na obrazowanie diagnostyczne

Dzięki selektywnemu wychwytowi gadoksetynianu disodu przez hepatocyty, substancja zapewnia charakterystyczny wzór wzmocnienia kontrastowego w badaniach wątroby. Po dożylnym wstrzyknięciu produktu Primovist w bolusie, w procesie dynamicznego obrazowania wykorzystuje się różnice w charakterystyce czasowego wzmocnienia poszczególnych zmian w wątrobie, jako podstawę radiologicznego różnicowania.²¹

Faza późna (hepatocytarna) może być oceniana po 20 minutach od wstrzyknięcia środka kontrastowego, przy czym przedział czasowy, w którym może być dokonywane obrazowanie, wynosi co najmniej 120 minut. Wyniki badań klinicznych wykazują minimalną poprawę skuteczności diagnostycznej przy wykonywaniu badania po 20 minutach od podania środka kontrastowego w porównaniu do badania wykonanego po 10 minutach.²²

Należy zwrócić uwagę, że u pacjentów wymagających hemodializy oraz u pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny (>3 mg/dl) przedział czasowy, w którym można dokonać obrazowania, jest skrócony do 60 minut. ^{3 mg/dl) przedział czasowy, w którym można dokonać obrazowania, jest skrócony do 60 minut.”>23}

Wydalanie gadoksetynianu disodu przez drogi żółciowe prowadzi dodatkowo do wykontrastowania dróg żółciowych, co może mieć znaczenie diagnostyczne w ocenie patologii tego układu.²⁴

Diagnostyka ogniskowych zmian wątroby

Charakterystyczną cechą farmakokinetyczną gadoksetynianu disodu wpływającą na jego zastosowanie diagnostyczne jest fakt, że zmiany w wątrobie wykazujące brak lub bardzo małą czynność hepatocytów (torbiele, przerzuty nowotworowe, większość przypadków raka wątrobowokomórkowego) nie gromadzą produktu Primovist. Z kolei zmiany nowotworowe zbudowane z wysoko zróżnicowanych komórek wątroby mogą zawierać czynne hepatocyty i wykazywać pewien stopień wzmocnienia w fazie obrazowania hepatocytów.²⁵

Efekt wzmocnienia pokontrastowego w miąższu wątroby w fazie hepatocytarnej pomaga w rozróżnieniu liczby, rozmieszczenia i odgraniczenia zmian w wątrobie, poprawiając ich wykrywanie. Różnice w charakterystyce wzmocnienia/eliminacji środka kontrastowego w zakresie zmian w wątrobie dostarczają dodatkowych informacji diagnostycznych, uzupełniających dane uzyskane z fazy dynamicznej badania.²⁶

Zastosowanie farmakokinetyczne w populacji pediatrycznej

Dane dotyczące farmakokinetyki gadoksetynianu disodu u dzieci i młodzieży pochodzą z badania obserwacyjnego przeprowadzonego u 52 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 2 miesięcy do 18 lat). Pacjenci ci zostali poddani badaniu wątroby metodą rezonansu magnetycznego z zastosowaniem produktu Primovist w celu oceny podejrzewanych lub znanych zmian ogniskowych w wątrobie.²⁷

Dodatkowe informacje diagnostyczne uzyskano poprzez porównanie nałożonych obrazów wątroby wzmocnionych gadoksetynianem disodu oraz obrazów niewzmocnionych w porównaniu do standardowych obrazów rezonansu magnetycznego bez wzmocnienia kontrastowego. Ze względu na retrospektywny charakter badania i małą liczebność grupy badanej, nie można przedstawić ostatecznych wniosków odnośnie do skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w populacji pediatrycznej.²⁸

Transmisja do mleka i wpływ przy podaniu doustnym

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że po dożylnym podaniu radioaktywnie znakowanego gadoksetynianu u karmiących szczurów, mniej niż 0,5% dawki (przy dawce 0,1 mmol/kg) przenikało do mleka. Wchłanianie po podaniu doustnym było bardzo niskie i wynosiło zaledwie 0,4%.²⁹