Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Gadobutrol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania gadobutrolu

Gadobutrol, substancja czynna zawarta w produkcie Gadovist 1,0, został poddany szeregowi badań przedklinicznych oceniających jego bezpieczeństwo stosowania. Konwencjonalne badania farmakologiczne, toksykologiczne, genotoksyczne oraz dotyczące potencjału wywoływania reakcji kontaktowych nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach toksykologicznych dotyczących reprodukcji, wielokrotne podawanie gadobutrolu spowodowało opóźnienie rozwoju zarodkowego u szczurów i królików. Dodatkowo zaobserwowano zwiększoną śmiertelność zarodków u szczurów, królików i małp. Efekty te wystąpiły jednak dopiero po zastosowaniu dawek znacznie przekraczających dawki diagnostyczne stosowane u ludzi – od 8 do 16 razy wyższych (w przeliczeniu na powierzchnię ciała) lub od 25 do 50 razy wyższych (w przeliczeniu na masę ciała). Warto podkreślić, że nie ustalono, czy podobne działania mogą wystąpić również po podaniu pojedynczej dawki diagnostycznej.²

Przeprowadzono również specjalne badania toksyczności u szczurzych noworodków oraz młodych szczurów, stosując zarówno pojedyncze, jak i wielokrotne dawki gadobutrolu. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla populacji pediatrycznej, obejmującej dzieci w każdym wieku, w tym noworodki donoszone i niemowlęta.³

Badania podczas organogenezy

Badania przeprowadzone w okresie organogenezy wykazały, że Gadovist 1,0 nie wykazuje działania toksycznego na płód, gdy podawany jest w dawkach:⁴

• dwukrotnie (szczury i małpy) oraz pięciokrotnie (króliki) przekraczających zalecaną pojedynczą dawkę dla człowieka, w przeliczeniu na powierzchnię ciała
• sześciokrotnie (małpy) lub 15-krotnie (szczury i króliki) przekraczających zalecaną pojedynczą dawkę dla człowieka w przeliczeniu na masę ciała

⁵

Co istotne, Gadovist 1,0 nie wykazuje działania teratogennego u szczurów, królików i małp, nawet w przypadku podawania kilku dawek w okresie organogenezy. Badania przeprowadzono stosując maksymalne dawki przekraczające od 8 do 32 razy (w przeliczeniu na powierzchnię ciała) lub od 25 do 100 razy (w przeliczeniu na masę ciała) dawkę diagnostyczną stosowaną u ludzi.⁶

Ocena potencjału genotoksycznego

Przeprowadzono kompleksowe badania dotyczące potencjalnego działania genotoksycznego gadobutrolu. Obejmowały one testy oceniające występowanie mutacji genowych, chromosomalnych i genomowych zarówno w warunkach in vivo, jak i in vitro. Wyniki wszystkich tych badań były negatywne, co wskazuje na brak mutagenności produktu Gadovist 1,0.⁷

Warto podkreślić, że nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego oddziaływania rakotwórczego gadobutrolu. Takie badania uznano za zbędne z dwóch głównych powodów: Gadovist 1,0 nie wykazuje właściwości genotoksycznych oraz nie wykazuje działania toksycznego na szybko rosnące tkanki.⁸

Tolerancja miejscowa i potencjał uczulający

Przeprowadzono szereg badań eksperymentalnych oceniających tolerancję miejscową po podaniu produktu Gadovist 1,0 różnymi drogami:⁹

• po pojedynczym i wielokrotnym podaniu dożylnym – nie zaobserwowano niepożądanych działań miejscowych
• po pojedynczym podaniu dotętniczym – nie zaobserwowano niepożądanych działań miejscowych
• po pojedynczym podaniu pozanaczyniowym, podskórnym i domięśniowym – zaobserwowano możliwość występowania niewielkich miejscowych reakcji nietolerancji w miejscu podania, co może mieć znaczenie w przypadku nieumyślnego podania pozanaczyniowego

¹⁰

Dodatkowo, przeprowadzono badania oceniające potencjał kontaktowego działania uczulającego gadobutrolu. Wyniki tych badań nie wskazują na działanie uczulające produktu Gadovist 1,0.¹¹

Bezpieczeństwo farmakologiczne

W nieklinicznych badaniach bezpieczeństwa farmakologicznego, koncentrujących się głównie na wpływie gadobutrolu na układ krążenia, zaobserwowano przemijający wzrost ciśnienia krwi oraz zwiększoną kurczliwość mięśnia sercowego. Efekty te były zależne od podanej dawki. Co istotne, takich działań nie obserwowano u ludzi.¹²

Aspekty środowiskowe

Badania środowiskowe dotyczące środków kontrastowych opartych na gadolinie (GBCA – gadolinium based contrast agent), do których należy gadobutrol, wykazały ich specyficzne właściwości środowiskowe. Analizy trwałości i mobilności tych substancji wskazują na możliwość dystrybucji w słupie wody oraz w wodzie gruntowej, co może mieć istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa środowiskowego związków zawierających gadolin.¹³