Właściwości farmakokinetyczne
Gadobutrol

Właściwości farmakokinetyczne gadobutrolu

Gadobutrol, substancja czynna produktu Gadovist 1,0, jest makrocyklicznym, niejonowym środkiem kontrastowym zawierającym gadolin, stosowanym w diagnostyce obrazowej metodą rezonansu magnetycznego. Jego właściwości farmakokinetyczne charakteryzują się szybką dystrybucją, minimalnym metabolizmem i niemal całkowitym wydalaniem przez nerki. Znajomość tych parametrów jest kluczowa dla zrozumienia zachowania substancji w organizmie i optymalizacji jej zastosowania klinicznego.¹

Informacje ogólne

Gadobutrol zachowuje się w organizmie podobnie do innych wysoce hydrofilnych, biologicznie obojętnych związków, które są wydalane przez nerki, takich jak mannitol czy inulina. Ta charakterystyka determinuje jego profil farmakokinetyczny oraz bezpieczeństwo stosowania.²

Wchłanianie i dystrybucja

Po podaniu dożylnym gadobutrol bardzo szybko ulega dystrybucji w przestrzeniach zewnątrzkomórkowych. Jego wiązanie z białkami osocza jest pomijalnie małe, co pozwala na efektywną dystrybucję w tkankach. Badania farmakokinetyczne wykazały, że po zastosowaniu dawki 0,1 mmol gadobutrolu/kg masy ciała, średnie stężenie w osoczu wynosi 0,59 mmol gadobutrolu/l po 2 minutach od wstrzyknięcia, a następnie zmniejsza się do 0,3 mmol gadobutrolu/l po upływie 60 minut.³

W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że przenikanie gadobutrolu przez łożysko jest minimalne – u królików tylko 0,01% podanej dawki wykryto u płodów. U szczurów w okresie laktacji mniej niż 0,1% całkowitej podanej dawki przenikało do mleka. Ponadto, badania na szczurach potwierdziły bardzo małe wchłanianie po podaniu doustnym, wynoszące około 5% (określone na podstawie części dawki wydalanej z moczem). Co istotne, nie zaobserwowano krążenia wątrobowo-jelitowego gadobutrolu.⁴

Metabolizm

Gadobutrol nie jest metabolizowany w organizmie, co oznacza, że jest wydalany w formie niezmienionej. Ta cecha odróżnia go od wielu innych substancji farmakologicznych i wpływa na jego profil bezpieczeństwa oraz prewidywalność działania.⁵

Eliminacja

Gadobutrol jest eliminowany z osocza z okresem półtrwania wynoszącym średnio 1,81 godziny (zakres: 1,33-2,13 godziny). Substancja jest wydalana w postaci niezmienionej przez nerki, a wydalanie innymi drogami jest pomijalnie małe. Klirens nerkowy gadobutrolu u zdrowych osób wynosi od 1,1 do 1,7 ml/min/kg, co jest porównywalne z klirensem nerkowym inuliny, wskazując na fakt, że substancja jest usuwana głównie przez filtrację kłębuszkową.⁶

Ponad 50% podanej dawki gadobutrolu jest wydalane z moczem w ciągu pierwszych dwóch godzin po podaniu dożylnym. Całkowite wydalenie substancji z organizmu następuje w ciągu 24 godzin. Z kałem wydalane jest mniej niż 0,1% podanej dawki, co potwierdza dominującą rolę eliminacji nerkowej.⁷

Liniowość parametrów farmakokinetycznych

Parametry farmakokinetyczne gadobutrolu u ludzi wykazują proporcjonalność do dawki w przypadku takich parametrów jak maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) i pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC). Inne parametry, takie jak objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) i okres półtrwania (t1/2), są niezależne od dawki. Te właściwości są istotne z klinicznego punktu widzenia, ponieważ pozwalają na przewidywanie zachowania substancji w organizmie przy różnych dawkach.⁸

Charakterystyka w specjalnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka gadobutrolu u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia jest podobna do obserwowanej u dorosłych. Potwierdzono to w dwóch badaniach fazy I i III z pojedynczą dawką kontrastu. Parametry farmakokinetyczne oceniono u 130 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 18 lat oraz u 43 pacjentów poniżej 2 lat (w tym u noworodków donoszonych).⁹

Wykazano, że profil farmakokinetyczny gadobutrolu u dzieci w każdym wieku jest podobny do profilu u dorosłych, co przekłada się na zbliżone wartości pola powierzchni pod krzywą (AUC), klirensu osoczowego znormalizowanego do masy ciała i objętości dystrybucji, a także okresu półtrwania i szybkości wydalania. Około 99% (wartość mediany) podanej dawki zostało wydalone z moczem w ciągu 6 godzin u pacjentów w wieku od 2 do 18 lat.¹⁰

Osoby starsze

U osób starszych (w wieku 65 lat i powyżej) obserwuje się zmiany w farmakokinetyce gadobutrolu, związane z fizjologicznym zmniejszeniem czynności nerek. Ekspozycja ogólnoustrojowa ulega zwiększeniu o około 33% u mężczyzn i 54% u kobiet w porównaniu z młodszymi dorosłymi. Podobnie, okres półtrwania wydłuża się o około 33% u mężczyzn i 58% u kobiet w tej grupie wiekowej.¹¹

Klirens osoczowy u osób starszych ulega zmniejszeniu o około 25% u mężczyzn i 35% u kobiet w porównaniu z młodszymi osobami. Pomimo tych zmian, u wszystkich badanych ochotników całość podanej dawki gadobutrolu była wydalana z moczem w ciągu 24 godzin, bez różnic między osobami starszymi a młodszymi.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania gadobutrolu w surowicy, co jest związane z ograniczonym przesączaniem kłębuszkowym. U osób z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) średni okres półtrwania wydłuża się do 5,8 godziny, podczas gdy u osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), niepoddawanych dializie, okres półtrwania wynosi średnio 17,6 godziny.^{CLCR>30 ml/min) oraz dalszemu wydłużeniu do 17,6 godzin u niepoddawanych dializie osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (CLCR13}

Równocześnie z wydłużeniem okresu półtrwania, klirens gadobutrolu w surowicy ulega zmniejszeniu do 0,49 ml/min/kg u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) oraz do 0,16 ml/min/kg u osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), które nie są poddawane dializie.^{CLCR>30 ml/min) oraz do 0,16 ml/min/kg u niepoddawanych dializie osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (CLCR14}

U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek obserwowano całkowite wydalenie gadobutrolu z moczem w ciągu 72 godzin od podania. Natomiast u osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, około 80% podanej dawki było wydalane z moczem w ciągu 5 dni.¹⁵

W przypadkach znacznego ograniczenia czynności nerek można rozważyć wykonanie hemodializy w celu usunięcia gadobutrolu z organizmu. U pacjentów wymagających dializy, substancja była niemal całkowicie usuwana z surowicy po trzecim zabiegu dializy.¹⁶

Parametry farmakokinetyczne w tabelarycznym zestawieniu

^{CLCR>30 ml/min) oraz dalszemu wydłużeniu do 17,6 godzin u niepoddawanych dializie osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (CLCRCLCR>30 ml/min) oraz do 0,16 ml/min/kg u niepoddawanych dializie osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (CLCR17}

Właściwości fizykochemiczne gadobutrolu

Gadobutrol jest dostępny w postaci przezroczystego, bezbarwnego lub jasnożółtego roztworu do wstrzykiwań. Produkt Gadovist 1,0 zawiera 1,0 mmol gadobutrolu/ml, co odpowiada 604,72 mg gadobutrolu/ml. Właściwości fizykochemiczne roztworu charakteryzuje osmolalność w temperaturze 37°C wynosząca 1603 mOsm/kg H₂O oraz lepkość w temperaturze 37°C wynosząca 4,96 mPa·s.^{18 19}

Stabilność gadobutrolu

Gadobutrol jest makrocyklicznym, niejonowym kompleksem gadolinu. Badania trwałości kompleksu gadobutrolu prowadzone in vitro w warunkach fizjologicznych (w ludzkiej surowicy natywnej, pH 7,4, temperatura 37°C) przez okres 15 dni wykazały, że ilość jonów gadolinu uwalnianych z kompleksu pozostawała poniżej granicy oznaczalności wynoszącej 0,1 mol% całkowitej ilości gadolinu. To wskazuje na wysoką trwałość kompleksu w badanych warunkach.²⁰

Makrocykliczny ligand tworzy stabilny kompleks z jonem gadolinu, który wykazuje właściwości paramagnetyczne. Ten związek charakteryzuje się wyjątkowo wysoką stabilnością zarówno in vivo, jak i in vitro, co potwierdzają wartości termodynamicznej stałej stabilności (log K = 21-22). Gadobutrol jest bardzo łatwo rozpuszczalny w wodzie i wykazuje wyjątkowo wysoką hydrofilność, co odzwierciedla współczynnik rozdziału pomiędzy n-butanolem a buforem o pH 7,6 wynoszący około 0,006. Substancja nie wykazuje żadnych hamujących interakcji z enzymami.²¹

Bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

W prospektywnym badaniu farmakoepidemiologicznym GRIP, które miało na celu ocenę potencjalnego ryzyka rozwoju nerkopochodnego włóknienia układowego (NSF) u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, 908 pacjentów z różnym stopniem upośledzenia funkcji nerek otrzymało Gadovist w standardowej dawce zarejestrowanej we wskazaniu CE-MRI. Wszyscy pacjenci, w tym 234 osoby z ciężką niewydolnością nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²), które nie otrzymywały innych środków kontrastowych zawierających gadolin, były monitorowane przez okres dwóch lat pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych NSF. U żadnego z pacjentów włączonych do badania nie rozwinęło się NSF, co wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa gadobutrolu u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek.<sup data-drug="Gadovist 1,0" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W prospektywnym badaniu farmakoepidemiologicznym (GRIP) mającym na celu ocenę potencjalnego ryzyka rozwoju nerkopochodnego włóknienia układowego (NSF) u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek 908 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia otrzymywało Gadovist w standardowej dawce zarejestrowanej we wskazaniu CE-MRI. Wszyscy pacjenci, w tym 234 pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (eGFR 22