Działania niepożądane
Fumaran dimetylu

Profil bezpieczeństwa fumaranu dimetylu

Fumaran dimetylu jest substancją stosowaną w leczeniu rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego. Jak każdy lek, również fumaran dimetylu może powodować działania niepożądane, choć nie u każdego one wystąpią. Znajomość potencjalnych działań niepożądanych oraz ich monitorowanie jest istotnym elementem prowadzenia terapii.¹²

W badaniach klinicznych fazy 2 i 3, kontrolowanych placebo, jak i bez grupy kontrolnej, fumaran dimetylu był podawany łącznie 2513 pacjentom przez okres do 12 lat, co stanowi ekspozycję równą 11318 pacjentolat. 1169 pacjentów było leczonych fumaranem dimetylu przez co najmniej 5 lat, a 426 pacjentów było leczonych przez co najmniej 10 lat. Obserwacje z badań klinicznych z grupą kontrolną i bez grupy kontrolnej są zgodne.³

Najczęstsze działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem fumaranu dimetylu są nagłe zaczerwienienia skóry (35%) oraz objawy ze strony układu pokarmowego, takie jak biegunka (14%), nudności (12%), ból brzucha (10%) i bóle w nadbrzuszu (10%). Objawy te pojawiają się zazwyczaj w początkowej fazie leczenia, głównie w ciągu pierwszego miesiąca. U pacjentów, u których wystąpiło nagłe zaczerwienienie skóry i zaburzenia żołądkowo-jelitowe, objawy te mogą pojawiać się okresowo w trakcie kontynuacji leczenia.⁴

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia są nagłe zaczerwienienia skóry (3%) i zaburzenia żołądka i jelit (4%).^{1%) u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu były nagłe zaczerwienienia skóry (3%) i zaburzenia żołądka i jelit (4%).”>5}

Nagłe zaczerwienienia skóry

W badaniach kontrolowanych placebo częstość nagłego zaczerwienienia skóry (34% w porównaniu do 4%) oraz uderzeń gorąca (7% w porównaniu do 2%) była znacząco większa u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu niż placebo. Objaw ten opisywany jest zwykle jako nagłe zaczerwienienie skóry lub uderzenia gorąca, ale może obejmować także inne reakcje, takie jak uczucie gorąca, zaczerwienienie, świąd i uczucie pieczenia skóry.⁶

Zdarzenia te pojawiały się zwykle na początku leczenia (głównie w pierwszym miesiącu). U pacjentów, u których wystąpiło nagłe zaczerwienienie skóry, może ono powtarzać się okresowo w trakcie leczenia. U większości pacjentów z nagłym zaczerwienieniem skóry nasilenie takiej reakcji było łagodne lub umiarkowane.⁷ Łącznie 3% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu przerwało leczenie z powodu nagłego zaczerwienienia skóry.⁸

Częstość występowania nagłego zaczerwienienia skóry o ciężkim nasileniu, które może przejawiać się w postaci uogólnionego rumienia, wysypki i/lub świądu, obserwowano u mniej niż 1% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu.⁹

Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego

Częstość występowania zdarzeń ze strony układu pokarmowego była znacząco większa u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu niż u pacjentów otrzymujących placebo. Obserwowano następujące różnice: biegunka (14% vs 10%), nudności (12% vs 9%), bóle w nadbrzuszu (10% vs 6%), ból brzucha (9% vs 4%), wymioty (8% vs 5%) oraz niestrawność (5% vs 3%).¹⁰

Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego występowały zwykle na początku leczenia (głównie w pierwszym miesiącu). U pacjentów, u których występują zaburzenia ze strony układu pokarmowego, objawy te mogą pojawiać się okresowo w trakcie leczenia. U większości pacjentów nasilenie tych objawów było łagodne lub umiarkowane.¹¹

Cztery procent (4%) pacjentów leczonych fumaranem dimetylu przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego. Ciężkie zaburzenia ze strony układu pokarmowego, łącznie z zapaleniem żołądka i jelit oraz zapaleniem żołądka, obserwowano u 1% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu.¹²

Szczegółowa tabela działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem fumaranu dimetylu, opracowane na podstawie danych z badań klinicznych, badań dotyczących bezpieczeństwa po wprowadzeniu do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych. Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością występowania.

¹³

Szczegółowy opis wybranych działań niepożądanych

Limfopenia

W badaniach kontrolowanych placebo większość pacjentów (>98%) miała prawidłową liczbę limfocytów przed rozpoczęciem leczenia. Po rozpoczęciu leczenia fumaranem dimetylu średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu pierwszego roku, osiągając następnie plateau. Ogólnie, liczba limfocytów zmniejszała się o około 30% w porównaniu do wartości wyjściowej, jednak średnia i mediana liczby limfocytów pozostawały w zakresie wartości prawidłowych.^{98%) miała prawidłową liczbę limfocytów przed rozpoczęciem leczenia. Po rozpoczęciu leczenia fumaranem dimetylu średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu pierwszego roku, osiągając następnie plateau. Średnio, liczba limfocytów zmniejszała się o około 30% w porównaniu do wartości wyjściowej. Średnia i mediana liczby limfocytów pozostawały w zakresie wartości prawidłowych.”>14}

Liczbę limfocytów <0,5 × 10⁹/L stwierdzono u <1% pacjentów przyjmujących placebo i u 6% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Liczbę limfocytów <0,2 × 10⁹/L wykryto u 1 pacjenta leczonego fumaranem dimetylu i u ani jednego pacjenta z grupy przyjmującej placebo.<sup data-drug="Fumaran Dimetylu Adamed" data-section="Działania niepożądane" title="Liczbę limfocytów <0,5 × 10⁹/L stwierdzono u <1% pacjentów przyjmujących placebo i u 6% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Liczbę limfocytów 15

W badaniach klinicznych (zarówno kontrolowanych, jak i niekontrolowanych) u 41% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu występowała limfopenia (zdefiniowana w tych badaniach jako liczba limfocytów <0,91 × 10⁹/L). Łagodną limfopenię (liczby limfocytów od ≥0,8 × 10⁹/L do <0,91 × 10⁹/L) zaobserwowano u 28% pacjentów; umiarkowaną limfopenię (liczby limfocytów od ≥0,5 × 10⁹/L do <0,8 × 10⁹/L) utrzymującą się przez co najmniej sześć miesięcy zaobserwowano u 11% pacjentów; ciężką limfopenię (liczba limfocytów <0,5 × 10⁹/L) utrzymującą się przez co najmniej sześć miesięcy zaobserwowano u 2% pacjentów.<sup data-drug="Dimethyl fumarate Teva" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniach klinicznych (zarówno kontrolowanych, jak i niekontrolowanych) u 41% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu występowała limfopenia (zdefiniowana w tych badaniach jako liczba limfocytów <0,91 × 10⁹/L). Łagodną limfopenię (liczby limfocytów od ≥0,8 × 10⁹/L do <0,91 × 10⁹/L) zaobserwowano u 28% pacjentów; umiarkowaną limfopenię (liczby limfocytów od ≥0,5 × 10⁹/L do <0,8 × 10⁹/L) utrzymującą się przez co najmniej sześć miesięcy zaobserwowano u 11% pacjentów; ciężką limfopenię (liczba limfocytów 16

W grupie z ciężką limfopenią większość stwierdzanych wartości liczbowych limfocytów pozostawała <0,5 × 10⁹/L podczas kontynuacji leczenia. Ponadto, po 48 tygodniach terapii fumaranem dimetylu w ramach niekontrolowanego, prospektywnego badania porejestracyjnego (n=185) u maksymalnie 37% i 6% pacjentów stwierdzono, odpowiednio, umiarkowane (≥0,2 × 10⁹/L do <0,4 × 10⁹/L) lub ciężkie (<0,2 × 10⁹/L) zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, przy czym częściej występował spadek limfocytów T CD8+, do poziomu <0,2 × 10⁹/L u maksymalnie 59% pacjentów i do poziomu <0,1 × 10⁹/L u 25% pacjentów.<sup data-drug="Dimethyl fumarate Teva" data-section="Działania niepożądane" title="W grupie z ciężką limfopenią większość stwierdzanych wartości liczbowych limfocytów pozostawała <0,5 × 10⁹/L podczas kontynuacji leczenia. Ponadto, po 48 tygodniach terapii fumaranem dimetylu w ramach niekontrolowanego, prospektywnego badania porejestracyjnego (n=185) u maksymalnie 37% i 6% pacjentów stwierdzono, odpowiednio, umiarkowane (od ≥0,2 × 10⁹/L do <0,4 × 10⁹/L) lub ciężkie (<0,2 × 10⁹/L) zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, przy czym częściej występował spadek limfocytów T CD8+, do poziomu <0,2 × 10⁹/L u maksymalnie 59% pacjentów i do poziomu 17

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

Zgłaszano przypadki zakażenia wirusem Johna-Cunninghama (JCV) powodującego postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML) w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu. PML może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności.¹⁸

W jednym z badań klinicznych u jednego pacjenta przyjmującego fumaran dimetylu wystąpiła zakończona zgonem PML w przebiegu ciężkiej i długotrwałej limfopenii (liczby limfocytów przeważnie 0,5 × 10⁹/L do < DGN według zakresu referencyjnego określonego przez lokalne laboratorium).<sup data-drug="Dimethyl fumarate Teva" data-section="Działania niepożądane" title="W jednym z badań klinicznych u jednego pacjenta przyjmującego fumaran dimetylu wystąpiła zakończona zgonem PML w przebiegu ciężkiej i długotrwałej limfopenii (liczby limfocytów przeważnie 0,5 × 10⁹/L do 19

U kilku pacjentów z PML, u których oznaczono liczbę podtypów limfocytów T w momencie rozpoznania PML, stwierdzono zmniejszenie liczby limfocytów T CD8+ do poziomu <0,1 × 10⁹/L, podczas gdy redukcja liczby limfocytów T CD4+ była zróżnicowana (od <0,05 do 0,5 × 10⁹/L) i skorelowana bardziej z ogólnym stopniem nasilenia limfopenii.<sup data-drug="Fumaran Dimetylu Adamed" data-section="Działania niepożądane" title="U kilku pacjentów z PML, u których oznaczono liczbę podtypów limfocytów T w momencie rozpoznania PML, stwierdzono zmniejszenie liczby limfocytów T CD8+ do poziomu <0,1 × 10⁹/L, podczas gdy redukcja liczby limfocytów T CD4+ była zróżnicowana (od 20

Długotrwała umiarkowana do ciężkiej limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu. Jednak PML występowała też u pacjentów z łagodną limfopenią. Ponadto większość przypadków PML po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu do obrotu występowała u pacjentów w wieku >50 lat.^{50 lat.”>21}

Zakażenie półpaścem

W związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu zgłaszano przypadki zakażenia półpaścem. Podczas trwającego długoterminowego badania uzupełniającego, w którym 1736 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych było fumaranem dimetylu, około 5% z nich zgłosiło co najmniej jedno zdarzenie zachorowania na półpasiec, z których 42% oceniono jako łagodne, 55% jako umiarkowane a 3% jako ciężkie.²²

U większości pacjentów, włączając tych, u których wystąpiło ciężkie zakażenie półpaścem, liczba limfocytów była większa niż dolna granica normy. U większości chorych ze współistniejącymi liczbami limfocytów poniżej wartości DGN limfopenię sklasyfikowano jako umiarkowaną lub ciężką.²³

Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu do obrotu większość przypadków zakażenia półpaścem stanowiły przypadki nieuznane za ciężkie, które ustąpiły po zastosowaniu leczenia. Dostępne są ograniczone dane na temat bezwzględnej liczby limfocytów (ALC) u pacjentów z zakażeniem półpaścem z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Jednak w momencie zgłaszania u większości pacjentów występowała limfopenia umiarkowana (od ≥0,5 × 10⁹/L do <0,8 × 10⁹/L) lub ciężka (od <0,5 × 10⁹/L do 0,2 × 10⁹/L).<sup data-drug="Dimethyl fumarate Teva" data-section="Działania niepożądane" title="Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu do obrotu większość przypadków zakażenia półpaścem stanowiły przypadki nieuznane za ciężkie, które ustąpiły po zastosowaniu leczenia. Istnieją ograniczone dane na temat bezwzględnej liczby limfocytów (ALC) u pacjentów z zakażeniem półpaścem z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu do obrotu. Jednak w momencie zgłaszania u większości pacjentów występowała limfopenia umiarkowana (od ≥0,5 × 10⁹/L do <0,8 × 10⁹/L) lub ciężka (od 24

Czynność wątroby

Z danych uzyskanych w badaniach kontrolowanych placebo wynika, że u większości pacjentów ze zwiększoną aktywnością transaminaz wątrobowych wartości te były <3 razy większe niż górna granica normy (GGN). Zwiększoną częstość występowania zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu niż w grupie placebo obserwowano głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia.<sup data-drug="Fumaran Dimetylu Adamed" data-section="Działania niepożądane" title="Z danych uzyskanych w badaniach kontrolowanych placebo wynika, że u większości pacjentów ze zwiększoną aktywnością transaminaz wątrobowych wartości te były 25

Stężenia aminotransferazy alaninowej i asparaginowej zwiększone ≥3 razy GGN obserwowano odpowiednio u 5% i 2% pacjentów otrzymujących placebo oraz u 6% i 2% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Z powodu zwiększonej aktywności transaminaz leczenie przerwano w <1% przypadków, zarówno u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, jak i u pacjentów otrzymujących placebo.<sup data-drug="Dimethyl fumarate Teva" data-section="Działania niepożądane" title="Stężenia aminotransferazy alaninowej i asparaginowej zwiększone ≥3 razy górna granica normy obserwowano u, odpowiednio, 5% i 2% pacjentów otrzymujących placebo oraz u 6% i 2% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Z powodu zwiększonej aktywności transaminaz leczenie przerwano w 26

W badaniach kontrolowanych placebo nie obserwowano zwiększenia aktywności transaminaz ≥3 razy GGN z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >2 razy GGN. Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu do obrotu zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (jednoczesne zwiększenie aktywności transaminaz ≥3-krotnie przekroczona GGN oraz stężenia bilirubiny całkowitej >2-krotnie przekroczona GGN) w następstwie podania fumaranu dimetylu, które ustąpiły po przerwaniu leczenia.^{2 razy GGN. Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego dimetylu fumaran do obrotu zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (jednoczesne zwiększenie stężenia transaminaz ≥3-krotnie przekroczona GGN oraz stężenia bilirubiny całkowitej >2-krotnie przekroczona GGN) w następstwie podania fumaranu dimetylu, które ustąpiły po przerwaniu leczenia.”>27}

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych

W badaniach kontrolowanych placebo stężenie ciał ketonowych w moczu (1+ lub więcej) było większe u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (45%) w porównaniu do placebo (10%). W badaniach klinicznych nie zaobserwowano niepożądanych następstw klinicznych.²⁸

Stężenia 1,25-dihydroksywitaminy D zmniejszały się u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu bardziej niż w grupie placebo (procentowa mediana zmniejszenia stężenia po 2 latach w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 25% do 15%), natomiast stężenia parathormonu (PTH) zwiększały się bardziej u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do placebo (procentowa mediana zwiększenia stężenia po 2 latach w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 29% do 15%). Średnie wartości dla obu parametrów utrzymywały się w granicach normy.²⁹

W ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia obserwowano przemijający wzrost średniej liczby granulocytów kwasochłonnych.³⁰

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

W 96-tygodniowym, otwartym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą czynny lek, przeprowadzonym u dzieci i młodzieży z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego w wieku od 10 do poniżej 18 lat, profil bezpieczeństwa w populacji pediatrycznej wydawał się podobny do obserwowanego wcześniej u pacjentów dorosłych.³¹

Schemat badania klinicznego u dzieci różnił się od badań klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych. Z tego względu nie można wykluczyć, że zastosowanie innego schematu badania klinicznego przyczyniło się do wystąpienia różnic liczbowych w zakresie działań niepożądanych między populacją dzieci i młodzieży a populacją dorosłych.³²

Następujące działania niepożądane były zgłaszane częściej (≥10%) w populacji dzieci i młodzieży niż w populacji dorosłych:

• Ból głowy zgłoszono u 28% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do 36% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a.³³
• Zaburzenia żołądka i jelit zgłoszono u 74% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do 31% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wśród nich ból brzucha i wymioty najczęściej zgłaszano po zastosowaniu fumaranu dimetylu.³⁴
• Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia zgłoszono u 32% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do 11% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wśród nich ból jamy ustnej i gardła oraz kaszel były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi występującymi podczas stosowania fumaranu dimetylu.³⁵
• Bolesne miesiączki zgłoszono u 17% pacjentek leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do 7% u pacjentek leczonych interferonem beta-1a.³⁶

Przedawkowanie

Zgłaszano przypadki przedawkowania fumaranu dimetylu. Objawy opisywane w tych przypadkach były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa fumaranu dimetylu. Nie są znane żadne metody terapeutyczne, które mogłyby przyspieszyć eliminację fumaranu dimetylu, jak również nie jest znane antidotum. W razie przedawkowania zaleca się wdrożenie objawowego leczenia wspomagającego, stosownie do wskazań klinicznych.³⁷