Właściwości farmakokinetyczne
Fumaran dimetylu

Właściwości farmakokinetyczne fumaranu dimetylu

Fumaran dimetylu jest substancją aktywną stosowaną w leczeniu stwardnienia rozsianego, którego właściwości farmakokinetyczne zostały dokładnie zbadane zarówno u pacjentów z rozpoznanym stwardnieniem rozsianym, jak i u zdrowych ochotników. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tej substancji, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Przedukładowa hydroliza i główny metabolit

Po podaniu doustnym fumaran dimetylu ulega szybkiej przedukładowej hydrolizie przez esterazy i jest przekształcany do metabolitu pierwotnego – fumaranu monometylu, który również wykazuje działanie farmakologiczne. Z uwagi na ten proces, fumaran dimetylu nie występuje w osoczu w mierzalnych stężeniach po doustnym podaniu, co powoduje, że wszystkie analizy farmakokinetyczne dotyczące tej substancji przeprowadzane są na podstawie osoczowych stężeń fumaranu monometylu.²

Charakterystyka wchłaniania

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) fumaranu monometylu wynosi od 2 do 2,5 godziny. Istotny z punktu widzenia farmakokinetyki jest fakt, że kapsułki dojelitowe twarde zawierające fumaran dimetylu posiadają mikrotabletki (lub minitabletki) pokryte powłoczką dojelitową, co powoduje, że wchłanianie substancji rozpoczyna się dopiero po opuszczeniu żołądka, co zwykle następuje po upływie niecałej godziny od momentu podania.³

Po podaniu dawki 240 mg dwa razy na dobę z posiłkiem mediana maksymalnego stężenia (Cmax) fumaranu monometylu wynosiła 1,72 mg/L, a całkowita ekspozycja wyrażona jako pole powierzchni pod krzywą (AUC) osiągała wartość 8,02 mg·h/L u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Należy zauważyć, że zarówno Cmax, jak i AUC zwiększały się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w badanym zakresie dawek, od 120 mg do 360 mg.⁴

W trakcie badań z udziałem pacjentów ze stwardnieniem rozsianym zaobserwowano, że przy podawaniu dawki w schemacie TID (trzy razy na dobę) – dwie dawki po 240 mg co 4 godziny – dochodziło do minimalnej akumulacji ekspozycji, co skutkowało zwiększeniem mediany Cmax o 12% w porównaniu do schematu dawkowania BID (dwa razy na dobę). Wartość ta wynosiła 1,72 mg/L w schemacie BID oraz 1,93 mg/L w schemacie TID, przy czym zmiana ta nie miała wpływu na profil bezpieczeństwa leku.⁵

Warto podkreślić, że pokarm nie wpływa w klinicznie istotnym stopniu na ekspozycję na fumaran dimetylu. Mimo to, zaleca się przyjmowanie tego leku z posiłkiem, gdyż poprawia to tolerancję odnośnie działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry oraz dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego.⁶

Charakterystyka dystrybucji

Pozorna objętość dystrybucji po doustnym podaniu 240 mg fumaranu dimetylu mieści się w przedziale od 60 L do 90 L. Wiązanie fumaranu monometylu z białkami osocza u ludzi waha się w granicach od 27% do 40%, co wskazuje na umiarkowany stopień wiązania z białkami.⁷

Charakterystyka metabolizmu

Fumaran dimetylu podlega w organizmie ludzkim intensywnemu metabolizmowi. Mniej niż 0,1% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej jako fumaran dimetylu. Substancja ta jest wstępnie metabolizowana przez esterazy, które są obecne w całym przewodzie pokarmowym, krwi i tkankach, a następnie przedostaje się do krążenia ogólnego.⁸

Dalszy metabolizm fumaranu dimetylu odbywa się za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). W badaniu, w którym oceniano pojedynczą dawkę 240 mg fumaranu dimetylu znakowanego węglem C14, jako główny metabolit w ludzkim osoczu zidentyfikowano glukozę. Do innych krążących metabolitów należały kwas fumarowy, kwas cytrynowy oraz fumaran monometylu.⁹

Metabolizm kolejnego produktu tego szlaku, kwasu fumarowego, zachodzi za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, przy czym główną drogą wydalania jest wydychanie w postaci dwutlenku węgla (CO2).¹⁰

Charakterystyka eliminacji

Główną drogą eliminacji fumaranu dimetylu jest wydychanie CO2, którą wydalane jest około 60% dawki. Wydalanie z moczem i z kałem stanowią wtórne drogi eliminacji, usuwające odpowiednio 15,5% i 0,9% podanej dawki.¹¹

Okres półtrwania fumaranu monometylu w fazie eliminacji jest krótki i wynosi około 1 godziny. Po 24 godzinach w organizmie większości osób nie stwierdza się już pozostałości fumaranu monometylu. Co istotne, przy wielokrotnym podawaniu fumaranu dimetylu w ramach ustalonego schematu dawkowania nie następuje akumulacja leku macierzystego ani fumaranu monometylu.¹²

Liniowość farmakokinetyki

Ekspozycja na fumaran dimetylu zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki zarówno przy podawaniu pojedynczych, jak i wielokrotnych dawek w zakresie dawek od 120 mg do 360 mg. Ta właściwość wskazuje na liniowy charakter farmakokinetyki fumaranu dimetylu w badanym zakresie dawkowania.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ masy ciała

Na podstawie wyników analizy wariancji (ANOVA) ustalono, że masa ciała jest główną zmienną wpływającą na ekspozycję na fumaran dimetylu (wyrażoną w Cmax i AUC) u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS). Czynnik ten nie wpływał jednak na oceniane w badaniach klinicznych miary bezpieczeństwa i skuteczności.¹⁴

Wpływ płci i wieku

Badania wykazały, że płeć i wiek nie wpływały w klinicznie istotnym stopniu na farmakokinetykę fumaranu dimetylu. Należy jednak zwrócić uwagę, że nie przeprowadzono badań farmakokinetyki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, co stanowi ograniczenie dostępnych danych.¹⁵

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Profil farmakokinetyczny fumaranu dimetylu podawanego w dawce 240 mg dwa razy na dobę został oceniony w niewielkim, otwartym, niekontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów w wieku od 13 do 17 lat (n=21) z RRMS. Wyniki wskazują, że farmakokinetyka fumaranu dimetylu w tej grupie młodzieży była podobna do wcześniej obserwowanej u pacjentów dorosłych. Parametry farmakokinetyczne w tej populacji wynosiły: Cmax – 2,00±1,29 mg/L; AUC0-12h – 3,62±1,16 h.mg/L, co odpowiada całkowitemu dobowemu AUC równemu 7,24 h.mg/L.¹⁶

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Z uwagi na fakt, że wydalanie przez nerki stanowi wtórną drogę eliminacji fumaranu dimetylu, którą usuwane jest mniej niż 16% podanej dawki, nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających farmakokinetykę u osób z zaburzeniami czynności nerek.¹⁷

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Ponieważ fumaran dimetylu i fumaran monometylu są metabolizowane przez esterazy, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP), nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę u osób z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁸

Parametry farmakokinetyczne fumaranu dimetylu