Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Fumaran dimetylu

Badania diagnostyczne i monitorowanie pacjentów leczonych fumaranem dimetylu

Leczenie fumaranem dimetylu wymaga szczegółowej oceny pacjenta przed rozpoczęciem terapii oraz systematycznego monitorowania w jej trakcie. Wynika to z potencjalnego wpływu tej substancji na funkcje nerek, wątroby oraz układu immunologicznego, co może nieść ze sobą określone ryzyko dla pacjentów.¹

Ocena czynności nerek

Badania kliniczne wykazały zmiany w parametrach czynności nerek u pacjentów otrzymujących fumaran dimetylu. Chociaż kliniczne znaczenie tych zmian nie zostało w pełni wyjaśnione, zaleca się systematyczne monitorowanie funkcji nerek według następującego schematu:²

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Po 3 miesiącach terapii
• Po 6 miesiącach terapii
• Następnie co 6-12 miesięcy
• Dodatkowo zgodnie ze wskazaniami klinicznymi

³

Ocena powinna obejmować oznaczanie stężenia kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi oraz ogólne badanie moczu. Szczególną uwagę należy zwrócić na możliwość wystąpienia zespołu Fanconiego, którego wczesne wykrycie ma kluczowe znaczenie dla zapobiegania uszkodzeniu nerek i osteomalacji.⁴

Ocena czynności wątroby

Leczenie fumaranem dimetylu wiąże się z ryzykiem wystąpienia polekowego uszkodzenia wątroby. Może ono objawiać się zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych (≥3-krotnie powyżej górnej granicy normy – GGN) oraz stężenia bilirubiny całkowitej (≥2-krotnie powyżej GGN). Powikłania te mogą wystąpić w różnym czasie od rozpoczęcia terapii – zarówno w ciągu kilku dni, tygodni, jak i po dłuższym okresie stosowania leku.⁵

Zaleca się przeprowadzenie badania następujących parametrów:

• Aktywność aminotransferaz: aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy

⁶

Badania te należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w trakcie terapii zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Po przerwaniu leczenia zazwyczaj obserwuje się ustąpienie niepożądanych objawów wątrobowych.⁷

Monitorowanie liczby limfocytów

U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu może wystąpić limfopenia, która stanowi istotny czynnik ryzyka wystąpienia poważnych powikłań, w tym postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Schemat monitorowania limfocytów jest następujący:⁸

• Przed rozpoczęciem leczenia: pełna morfologia krwi z oznaczeniem liczby limfocytów
• Po rozpoczęciu leczenia: pełna morfologia krwi z oznaczeniem liczby limfocytów co 3 miesiące

⁹

Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów, u których wcześniej występowała mała liczba limfocytów, dlatego w tej grupie należy zachować szczególną ostrożność. Leczenia nie wolno rozpoczynać u pacjentów z ciężką limfopenią, definiowaną jako liczba limfocytów <0,5 × 10⁹/L.¹⁰

Postępowanie w przypadku limfopenii podczas leczenia fumaranem dimetylu

Ze względu na podwyższone ryzyko wystąpienia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów z limfopenią, konieczne jest wdrożenie specjalnego nadzoru i określonego postępowania w zależności od stopnia limfopenii.¹¹

Ciężka i długotrwała limfopenia

W przypadku pacjentów z ciężką i długotrwałą limfopenią (liczba limfocytów <0,5 × 10⁹/L), która utrzymuje się ponad 6 miesięcy, należy zaprzestać leczenia fumaranem dimetylu ze względu na znacząco podwyższone ryzyko wystąpienia PML.¹²

Umiarkowana długotrwała limfopenia

U pacjentów z długotrwałym umiarkowanym zmniejszeniem liczby limfocytów (≥0,5 × 10⁹/L do <0,8 × 10⁹/L), które utrzymuje się ponad 6 miesięcy, należy dokonać ponownej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z kontynuacją leczenia fumaranem dimetylu.¹³

Limfocyty poniżej dolnej granicy normy

W przypadku pacjentów, u których liczba limfocytów jest poniżej dolnej granicy normy (DGN) zgodnie z zakresem referencyjnym danego laboratorium, zaleca się regularne monitorowanie bezwzględnej liczby limfocytów. Należy również uwzględnić inne czynniki, które mogą dodatkowo zwiększać indywidualne ryzyko wystąpienia PML.¹⁴

Liczbę limfocytów należy monitorować aż do czasu ich powrotu do prawidłowych wartości. Po znormalizacji liczby limfocytów, w przypadku braku innych metod leczenia, decyzja o ewentualnym ponownym wdrożeniu leczenia fumaranem dimetylu powinna opierać się na indywidualnej ocenie klinicznej.¹⁵

Ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML)

U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Jest to oportunistyczne zakażenie wywołane przez wirusa Johna-Cunninghama (JCV), które może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności.¹⁶

Czynniki ryzyka PML

Stosowanie fumaranu dimetylu i innych produktów leczniczych zawierających fumarany wiązało się z przypadkami PML w przebiegu limfopenii. Długotrwała umiarkowana lub ciężka limfopenia istotnie zwiększa ryzyko wystąpienia PML. Mimo to, ryzyka nie można wykluczyć także u pacjentów z łagodną limfopenią.¹⁷

Dodatkowe czynniki zwiększające ryzyko PML w przebiegu limfopenii to:¹⁸

• Czas trwania leczenia fumaranem dimetylu – przypadki PML występowały w okresie od około 1 roku do 5 lat od rozpoczęcia terapii, chociaż dokładna zależność między wystąpieniem PML a czasem trwania leczenia nie jest w pełni określona
• Istotne zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, a szczególnie limfocytów T CD8+, które są kluczowym elementem obrony immunologicznej
• Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne

¹⁹

Badania diagnostyczne przy podejrzeniu PML

Przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu powinien być dostępny wyjściowy wynik badania rezonansu magnetycznego (MRI), zazwyczaj z badania wykonanego w ciągu poprzednich 3 miesięcy, który będzie służył jako punkt odniesienia do porównań.²⁰

Należy rozważyć wykonanie kolejnych badań MRI zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym kraju lub regionie. Jest to szczególnie ważne w przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia PML. W razie klinicznego podejrzenia PML należy niezwłocznie wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych.²¹

W momencie wystąpienia pierwszych objawów wskazujących na PML należy wstrzymać stosowanie fumaranu dimetylu oraz przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne, w tym oznaczenie DNA wirusa JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR).²²

Objawy PML

Objawy PML mogą przypominać nawrót stwardnienia rozsianego, jednak są zazwyczaj różnorodne i rozwijają się w ciągu dni lub tygodni. Typowe objawy obejmują:²³

• Postępujące osłabienie po jednej stronie ciała lub niezborność ruchową kończyn
• Zaburzenia widzenia
• Zmiany w toku myślenia, pamięci oraz orientacji, prowadzące do splątania i zmian osobowości

²⁴

Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na objawy wskazujące na PML, których pacjent może nie zauważyć. Należy też poinformować pacjentów, aby przekazali swoim partnerom lub opiekunom informacje o stosowanym leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, których pacjent sam nie jest świadomy.²⁵

PML może występować tylko przy jednoczesnym zakażeniu wirusem JCV. Należy jednak pamiętać, że ujemny wynik testu na przeciwciała anty-JCV w surowicy (przy prawidłowej liczbie limfocytów) nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia wirusem JCV. Ponadto nie zbadano wpływu limfopenii na dokładność tego testu u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu.²⁶

Jeśli u pacjenta wystąpi PML, należy całkowicie zaprzestać stosowania fumaranu dimetylu.²⁷

Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne

Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo fumaranu dimetylu w przypadku zmiany z leczenia innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby. Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne może przyczynić się do wystąpienia PML u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu.²⁸

Przypadki PML zgłaszano u pacjentów leczonych wcześniej natalizumabem, przy czym PML stanowi znane ryzyko związane z jego stosowaniem. Lekarze powinni mieć świadomość, że przypadki PML występujące po niedawnym zaprzestaniu stosowania natalizumabu mogą nie wiązać się z limfopenią.²⁹

Większość potwierdzonych przypadków PML podczas stosowania fumaranu dimetylu wystąpiła u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie immunomodulacyjne.³⁰

Zmieniając inny lek modyfikujący przebieg choroby na fumaran dimetylu, należy uwzględnić okres półtrwania i mechanizm działania odstawianego leku, aby uniknąć addytywnego wpływu na układ odpornościowy, a jednocześnie zmniejszyć ryzyko nawrotu stwardnienia rozsianego. Zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu oraz regularne przeprowadzanie tego badania w trakcie leczenia.³¹

Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub wątroby

Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z tej grupy.³²

Ciężka, czynna choroba układu pokarmowego

Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z ciężką, czynną chorobą układu pokarmowego, dlatego należy zachować ostrożność w leczeniu tej grupy pacjentów.³³

Nagłe zaczerwienienie skóry

U 34% uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem dimetylu stwierdzano nagłe zaczerwienienie skóry. U większości pacjentów objaw ten miał nasilenie łagodne lub umiarkowane. Badania z udziałem zdrowych ochotników wskazują, że mediatorem zaczerwienienia związanego ze stosowaniem fumaranu dimetylu jest prawdopodobnie prostaglandyna.³⁴

W przypadku pacjentów z nieznośnym zaczerwienieniem korzystne może być krótkotrwałe leczenie kwasem acetylosalicylowym w dawce 75 mg bez otoczki dojelitowej. W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników częstość i nasilenie nagłego zaczerwienienia skóry zmniejszyły się w okresie podawania kwasu acetylosalicylowego.³⁵

U 3 pacjentów spośród 2560 uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem dimetylu wystąpiły silne objawy zaczerwienienia skóry, które były prawdopodobnie spowodowane reakcją nadwrażliwości lub rzekomoanafilaktyczną. Te działania niepożądane nie zagrażały życiu, ale doprowadziły do hospitalizacji pacjenta. Lekarzy i pacjentów należy ostrzec o takim ryzyku w przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji zaczerwienienia skóry.³⁶

Reakcje anafilaktyczne

Po wprowadzeniu fumaranu dimetylu do obrotu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznej/anafilaktoidalnej. Objawami mogą być duszność, hipoksja, niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczynioruchowy, wysypka lub pokrzywka. Mechanizm wywoływania reakcji anafilaktycznej przez fumaran dimetylu nie jest znany.³⁷

Reakcja ta występuje zwykle po podaniu pierwszej dawki, ale może pojawić się w dowolnym momencie leczenia i może być ciężka oraz stanowić zagrożenie dla życia. Należy poinformować pacjenta, że w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych anafilaksji powinien przerwać stosowanie fumaranu dimetylu i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Leczenia nie należy wznawiać.³⁸

Zakażenia

W badaniach fazy III z kontrolą placebo u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu i u pacjentów otrzymujących placebo częstość występowania zakażeń (60% vs 58%) oraz ciężkich zakażeń (2% vs 2%) była podobna. Jednak ze względu na właściwości immunomodulacyjne fumaranu dimetylu, w przypadku rozwoju ciężkiego zakażenia należy rozważyć czasowe wstrzymanie leczenia, a przed jego wznowieniem przeprowadzić ponowną ocenę stosunku korzyści do ryzyka.³⁹

Pacjentom przyjmującym fumaran dimetylu należy zalecić, aby zgłaszali lekarzowi wystąpienie objawów zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia fumaranem dimetylu u pacjentów z ciężkimi zakażeniami, dopóki zakażenie nie ustąpi.⁴⁰

Nie obserwowano większej częstości ciężkich zakażeń u pacjentów z liczbą limfocytów <0,8 × 10⁹/l lub <0,5 × 10⁹/l. Jeżeli jednak leczenie jest kontynuowane w obecności umiarkowanej do ciężkiej i długotrwałej limfopenii, nie można wykluczyć ryzyka oportunistycznych zakażeń, w tym PML.⁴¹

Zakażenia półpaścem

Podczas stosowania fumaranu dimetylu zgłaszano przypadki półpaśca. Większość z nich nie była ciężka, ale zgłaszano również poważne przypadki, w tym:⁴²

• Półpasiec rozsiany
• Półpasiec oczny
• Półpasiec uszny
• Półpasiec z powikłaniami neurologicznymi
• Zapalenie opon mózgowych i mózgu w półpaścu
• Zapalenie opon mózgowych i rdzenia w półpaścu

⁴³

Te działania niepożądane mogą wystąpić w dowolnym czasie leczenia. Pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych półpaśca, zwłaszcza gdy zgłaszana jest współistniejąca limfocytopenia. W razie wystąpienia półpaśca należy wdrożyć odpowiednie leczenie. U pacjentów z ciężkimi zakażeniami należy rozważyć zaprzestanie leczenia fumaranem dimetylu do czasu ustąpienia zakażenia.⁴⁴

Zespół Fanconiego

Podczas stosowania produktów zawierających fumaran dimetylu w połączeniu z innymi estrami kwasu fumarowego zgłaszano przypadki zespołu Fanconiego. Jest to zwykle stan przemijający, dlatego ważne jest jego wczesne rozpoznanie i przerwanie leczenia fumaranem dimetylu, aby zapobiec zaburzeniom czynności nerek i osteomalacji.⁴⁵

Najważniejsze objawy zespołu Fanconiego to:⁴⁶

• Białkomocz
• Cukromocz (przy prawidłowym stężeniu glukozy we krwi)
• Hiperaminoacyduria
• Fosfaturia (może występować jednocześnie z hipofosfatemią)

⁴⁷

Progresja choroby może obejmować takie objawy jak wielomocz, nadmierne pragnienie i osłabienie mięśni proksymalnych. W rzadkich przypadkach może rozwinąć się osteomalacja hipofosfatemiczna z niezlokalizowanym bólem kości, podwyższonym poziomem fosfatazy zasadowej w surowicy oraz złamaniami przeciążeniowymi.⁴⁸

Co istotne, zespół Fanconiego może wystąpić bez podwyższonego stężenia kreatyniny lub obniżonego współczynnika filtracji kłębuszkowej. W razie wystąpienia niejednoznacznych objawów należy rozważyć możliwość rozwinięcia zespołu Fanconiego i wykonać odpowiednie badania diagnostyczne.⁴⁹

Rozpoczęcie leczenia

Leczenie fumaranem dimetylu należy włączać stopniowo, aby ograniczyć występowanie nagłego zaczerwienienia skóry oraz żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych.⁵⁰