Właściwości farmakodynamiczne
Fumaran dimetylu

Mechanizm działania fumaranu dimetylu

Mechanizm terapeutycznego działania fumaranu dimetylu w stwardnieniu rozsianym nie jest w pełni poznany. Na podstawie badań przedklinicznych ustalono, że farmakodynamiczne efekty fumaranu dimetylu wynikają głównie z aktywacji ścieżki transkrypcyjnej czynnika jądrowego Nrf2 [ang. (erythroid-derived 2)-like 2]. W badaniach klinicznych wykazano, że fumaran dimetylu zwiększa u pacjentów ekspresję genów ochrony antyoksydacyjnej zależnych od Nrf2, takich jak np. dehydrogenaza NAD(P)H czy chinon 1 (NQO1).¹²

Działanie na układ odpornościowy

Fumaran dimetylu wykazuje istotne właściwości przeciwzapalne i immunomodulacyjne, co potwierdzono zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i klinicznych. W modelach przedklinicznych zaobserwowano, że fumaran dimetylu oraz jego główny metabolit – fumaran monometylu – silnie hamują aktywację komórek układu odpornościowego oraz wynikające z niej uwalnianie prozapalnych cytokin w odpowiedzi na bodźce zapalne.³⁴

Wpływ na fenotypy limfocytów

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z łuszczycą wykazano, że fumaran dimetylu wpływa na fenotypy limfocytów poprzez zmniejszanie produkcji profilu cytokin prozapalnych (TH1, TH17), jednocześnie pobudzając produkcję komórek przeciwzapalnych (TH2). Substancja ta wykazuje działanie terapeutyczne w wielu modelach urazów zapalnych i neurozapalnych.⁵⁶

Wpływ na liczbę limfocytów

W badaniach III fazy u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (DEFINE, CONFIRM oraz ENDORSE) zaobserwowano, że po rozpoczęciu leczenia fumaranem dimetylu średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu pierwszego roku przeciętnie o około 30% w stosunku do wartości wyjściowej, osiągając następnie plateau.⁷⁸

W ramach tych badań pacjentów, u których przerwano leczenie, gdy liczba limfocytów spadła poniżej dolnej granicy normy (DGN, 0,9 × 10⁹/L), monitorowano pod kątem powrotu liczby limfocytów do normy. Dane z badań przedstawiają oszacowaną metodą Kaplana-Meiera proporcję pacjentów, u których nastąpił powrót liczby limfocytów do DGN bez przedłużającej się ciężkiej limfopenii.⁹¹⁰

Powrót liczby limfocytów do normy

Wartość wyjściową powrotu do normy (ang. recovery baseline, RBL) zdefiniowano jako ostatnią bezwzględną liczbę limfocytów (ALC) w trakcie leczenia, przed odstawieniem fumaranu dimetylu. Poniżej przedstawiono oszacowany odsetek pacjentów, u których nastąpił powrót do wartości DGN (ALC ≥ 0,9 × 10⁹/L) w tygodniu 12. i 24., z podziałem na nasilenie limfopenii w punkcie RBL.¹¹

^a Pacjenci z ALC <0,9 × 10⁹/L i ≥0,8 × 10⁹/L w punkcie RBL
^b Pacjenci z ALC <0,8 × 10⁹/L i ≥0,5 × 10⁹/L w punkcie RBL
^c Pacjenci z ALC <0,5 × 10⁹/L w punkcie RBL

<sup data-drug="Dimethyl fumarate Reddy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabela 1: Metoda Kaplana-Meiera; odsetek pacjentów, u których szacuje się osiągnięcie DGN, łagodna limfopenia w punkcie wyjściowym powrotu do normy (RBL), z wyłączeniem pacjentów z długotrwałą ciężką limfopeni? Liczba zagrożonych pacjentów z łagodną limfopeniąᵃ Okres wyjściowy N=86 Tydzień 12 N=12 0,81 (0,71; 0,89) Tydzień 24 N=4 0,90 (0,81; 0,96) ᵃ Pacjenci z ALC 12<sup data-drug="Dimethyl fumarate Reddy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabela 2: Metoda Kaplana-Meiera; odsetek pacjentów, u których szacuje się osiągnięcie DGN, umiarkowana limfopenia w punkcie wyjściowym powrotu do normy (RBL), z wyłączeniem pacjentów z długotrwałą ciężką limfopeni? Liczba zagrożonych pacjentów z umiarkowaną limfopeniąᵃ Okres wyjściowy N=124 Tydzień 12 N=33 0,57 (0,46; 0,67) Tydzień 24 N=17 0,70 (0,60; 0,80) ᵃ Pacjenci z ALC 13<sup data-drug="Dimethyl fumarate Reddy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabela 3: Metoda Kaplana-Meiera; odsetek pacjentów, u których szacuje się osiągnięcie DGN, ciężka limfopenia w punkcie wyjściowym powrotu do normy (RBL), z wyłączeniem pacjentów z długotrwałą ciężką limfopeni? Liczba zagrożonych pacjentów z ciężką limfopeniąᵃ Okres wyjściowy N=18 Tydzień 12 N=6 0,43 (0,20; 0,75) Tydzień 24 N=4 0,62 (0,35; 0,88) ᵃ Pacjenci z ALC 14

Skuteczność kliniczna fumaranu dimetylu

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania fumaranu dimetylu zostały wykazane w dwóch dwuletnich, randomizowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo: DEFINE (1234 pacjentów) i CONFIRM (1417 pacjentów), przeprowadzonych u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS). Warto podkreślić, że w badaniach nie uczestniczyli pacjenci z postępującą postacią stwardnienia rozsianego.¹⁵¹⁶

Charakterystyka pacjentów w badaniach klinicznych

Skuteczność i bezpieczeństwo wykazano u pacjentów z punktacją w skali EDSS (Rozszerzona Skala Niewydolności Ruchowej) od 0 do 5 włącznie, u których wystąpił co najmniej 1 rzut choroby w ciągu roku poprzedzającego włączenie do badania lub u których badanie mózgu MRI wykonane w ciągu 6 tygodni poprzedzających randomizację, wykazało co najmniej jedną zmianę Gd+ (po wzmocnieniu gadolinem).¹⁷

Badanie CONFIRM prowadzono metodą podwójnie ślepej próby (tj. badacz lub lekarz oceniający odpowiedź na badany lek też nie wiedział, który lek pacjent przyjmuje) z zastosowaniem leku porównawczego – octanu glatirameru.¹⁸

Charakterystyka wyjściowa badania DEFINE

Średnie wartości charakterystyki wyjściowej pacjentów w badaniu DEFINE przedstawiały się następująco:

• wiek: 39 lat
• czas trwania choroby: 7,0 lat
• punktacja w skali EDSS: 2,0

¹⁹

Dodatkowo:

• u 16% pacjentów wynik w skali EDSS wynosił >3,5
• u 28% wystąpiły ≥2 rzuty w trakcie poprzedniego roku
• 42% było wcześniej leczonych innymi lekami stosowanymi zgodnie z zarejestrowanym wskazaniem w leczeniu stwardnienia rozsianego
• w populacji pacjentów, u których wykonano badanie MRI, u 36% pacjentów włączonych do badania występowały w okresie wyjściowym zmiany Gd+ (średnia liczba zmian Gd+ wynosiła 1,4)

^{3,5, u 28% wystąpiły ≥ 2 rzuty w trakcie poprzedniego roku, a 42% było wcześniej leczonych innymi lekami stosowanymi zgodnie z zarejestrowanym wskazaniem w leczeniu stwardnienia rozsianego. W populacji pacjentów, u których wykonano badanie MRI, u 36% pacjentów włączonych do badania występowały w okresie wyjściowym zmiany Gd+ (średnia liczba zmian Gd+ wynosiła 1,4).”>20}

Charakterystyka wyjściowa badania CONFIRM

Średnie wartości charakterystyki wyjściowej pacjentów w badaniu CONFIRM przedstawiały się następująco:

• wiek: 37 lat
• czas trwania choroby: 6,0 lat
• punktacja w skali EDSS: 2,5

²¹

Dodatkowo:

• u 17% wynik w skali EDSS wynosił >3,5
• u 32% wystąpiły ≥2 rzuty w trakcie poprzedniego roku
• 30% było wcześniej leczonych innymi lekami stosowanymi zgodnie z zarejestrowanym wskazaniem w leczeniu stwardnienia rozsianego
• w populacji pacjentów, u których wykonano badanie MRI, u 45% pacjentów włączonych do badania występowały w okresie wyjściowym zmiany Gd+ (średnia liczba zmian Gd+ wynosiła 2,4)

^{3,5, u 32% wystąpiły ≥ 2 rzuty w trakcie poprzedniego roku, a 30% było wcześniej leczonych innymi lekami stosowanymi zgodnie z zarejestrowanym wskazaniem w leczeniu stwardnienia rozsianego. W populacji pacjentów, u których wykonano badanie MRI, u 45% pacjentów włączonych do badania występowały w okresie wyjściowym zmiany Gd+ (średnia liczba zmian Gd+ wynosiła 2,4).”>22}

Wyniki badania klinicznego

W porównaniu do placebo, u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu uzyskano klinicznie znaczącą i statystycznie istotną redukcję względem pierwszorzędowych punktów końcowych:

• w badaniu DEFINE – odsetka pacjentów, u których wystąpił nawrót choroby po 2 latach
• w badaniu CONFIRM – rocznego wskaźnika rzutów (nawrotów) (ang. annualized relapse rate, ARR) po 2 latach

²³²⁴

Wyniki klinicznych punktów końcowych

* P-wartość < 0,05; ** P-wartość < 0,01; *** P-wartość < 0,0001; # statystycznie nieistotna

²⁵

Wyniki punktów końcowych MRI

** P-wartość < 0,01; *** P-wartość < 0,0001

²⁶

Wyniki badania ENDORSE

Do kontynuacji badania otwartego, niekontrolowanego trwającego 8 lat (ENDORSE) włączono 1736 kwalifikujących się pacjentów z RRMS, którzy uczestniczyli w badaniach podstawowych (DEFINE i CONFIRM). Pierwszorzędowym celem badania była ocena długoterminowego bezpieczeństwa fumaranu dimetylu u pacjentów z RRMS.²⁷

Spośród 1736 pacjentów około połowa (909, 52%) była leczona przez 6 lat lub dłużej. We wszystkich 3 badaniach 501 pacjentów było stale leczonych fumaranem dimetylu w dawce 240 mg dwa razy na dobę, a 249 pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali placebo w badaniach DEFINE i CONFIRM, otrzymywało 240 mg dwa razy na dobę w badaniu ENDORSE. Pacjenci, którzy otrzymywali stałe leczenie dwa razy na dobę byli leczeni maksymalnie 12 lat.²⁸

Wyniki dotyczące nawrotów

Podczas badania ENDORSE ponad połowa wszystkich pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w dawce 240 mg dwa razy na dobę nie miała nawrotu choroby. W przypadku pacjentów stale leczonych dwa razy na dobę we wszystkich trzech badaniach, skorygowany wskaźnik ARR wynosił 0,187 (95% CI: 0,156; 0,224) w badaniach DEFINE i CONFIRM oraz 0,141 (95% CI: 0,119; 0,167) w badaniu ENDORSE.²⁹

W przypadku pacjentów wcześniej leczonych placebo skorygowany wskaźnik ARR zmniejszył się z 0,330 (95% CI: 0,266; 0,408) w badaniach DEFINE i CONFIRM do 0,149 (95% CI: 0,116; 0,190) w badaniu ENDORSE.³⁰

Wyniki dotyczące niepełnosprawności

W badaniu ENDORSE większość pacjentów (>75%) nie miała potwierdzonej progresji niepełnosprawności (mierzonej jako progresja niepełnosprawności utrzymująca się przez 6 miesięcy). Połączone wyniki z trzech badań wykazały, że u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu odsetek przypadków potwierdzonej progresji niepełnosprawności był stały i niski, z niewielkim wzrostem średnich wyników w skali EDSS w całej populacji badania ENDORSE.^{75%) nie potwierdzono progresji niepełnosprawności (mierzonej jako progresja niepełnosprawności utrzymująca się przez 6 miesięcy). Połączone wyniki z trzech badań wykazały, że u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu odsetek przypadków potwierdzonej progresji niepełnosprawności był stały i niski, z niewielkim wzrostem średnich wyników w skali EDSS w całej populacji badania ENDORSE.”>31}

Wyniki MRI w badaniu ENDORSE

Wyniki badania MRI (do 6. roku, obejmujące 752 pacjentów, którzy zostali wcześniej, w ramach badań DEFINE i CONFIRM, uwzględnieni w kohorcie, w której wykonywano badanie MRI) wykazały, że większość pacjentów (około 90%) nie miała zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu. W ciągu 6 lat skorygowana średnia liczba nowych lub nowo powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych i nowych zmian w obrazach T1-zależnych pozostawała niska.³²

Skuteczność u pacjentów z silnie aktywną chorobą

W badaniach DEFINE i CONFIRM w podgrupie pacjentów z silnie aktywną chorobą obserwowano utrzymujące się działanie terapeutyczne wobec nawrotów, natomiast nie określono dokładnie skuteczności działania pod względem czasu do utrzymującej się przez 3 miesiące progresji niepełnosprawności ruchowej.³³

Na potrzeby schematów badań, silnie aktywną chorobę zdefiniowano w dwóch grupach pacjentów:

• pacjenci z 2 lub więcej rzutami w ciągu jednego roku oraz z jedną lub więcej zmianami w obrazach mózgu po wzmocnieniu gadolinem (Gd+) w badaniu MRI (n=42 w badaniu DEFINE; n=51 w badaniu CONFIRM)
• pacjenci bez odpowiedzi na pełne i odpowiednie leczenie (co najmniej rok leczenia) beta-interferonem; z co najmniej 1 rzutem w ciągu poprzedniego roku w trakcie leczenia, oraz z co najmniej 9 zmianami hiperintensywnymi w obrazach T2-zależnych w badaniu MRI mózgowia i co najmniej 1 zmianą Gd+, lub pacjenci z niezmienioną lub większą częstością rzutów w poprzednim roku w porównaniu do wcześniejszych 2 lat (n=177 w badaniu DEFINE; n=141 w badaniu CONFIRM)

³⁴

Badania u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność fumaranu dimetylu u dzieci i młodzieży z RRMS oceniano w randomizowanym, otwartym badaniu prowadzonym z czynnym lekiem kontrolnym (interferon beta-1a) w grupach równoległych z udziałem pacjentów z RRMS w wieku od 10 do poniżej 18 lat.³⁵

Stu pięćdziesięciu pacjentów przydzielono losowo do grupy przyjmującej fumaran dimetylu (240 mg dwa razy na dobę doustnie) lub do grupy stosującej interferon beta-1a (30 μg domięśniowo raz w tygodniu) przez 96 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 96. tygodniu nie wystąpiły nowe lub nowo powiększające się zmiany hiperintensywne w obrazach T2-zależnych w badaniach mózgu metodą rezonansu magnetycznego. Przedstawiono statystyki opisowe, ponieważ nie zaplanowano wstępnie hipotezy potwierdzającej dla pierwszorzędowego punktu końcowego.³⁶

Wyniki w populacji pediatrycznej

Odsetek pacjentów w populacji ITT bez nowych lub nowo powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w badaniu MRI w 96. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowych wynosił 12,8% dla fumaranu dimetylu w porównaniu z 2,8% w grupie interferonu beta-1a.³⁷

Średnia liczba nowych lub nowo powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w 96. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowych, skorygowana o wyjściową liczbę zmian w obrazach T2-zależnych i wiek (populacja ITT z wykluczeniem pacjentów bez pomiarów MRI) wyniosła 12,4 dla fumaranu dimetylu i 32,6 dla interferonu beta-1a.³⁸

Prawdopodobieństwo klinicznego nawrotu wyniosło 34% w grupie fumaranu dimetylu i 48% w grupie interferonu beta-1a na koniec 96-tygodniowego okresu otwartego badania.³⁹

Profil bezpieczeństwa w zakresie oceny jakościowej u dzieci i młodzieży (w wieku od 13 do poniżej 18 lat) otrzymujących fumaran dimetylu był zgodny z wcześniej obserwowanym u pacjentów dorosłych.⁴⁰