Interakcje
Fumaran dimetylu

Interakcje substancji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Fumaran dimetylu, jako substancja czynna stosowana w terapii rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego, wchodzi w szereg interakcji z innymi lekami i substancjami, które mogą mieć istotne znaczenie kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółowe omówienie znanych interakcji, mechanizmy ich powstawania oraz potencjalne konsekwencje kliniczne.¹

Interakcje z lekami immunomodulującymi

Jednoczesne stosowanie fumaranu dimetylu z lekami wpływającymi na układ immunologiczny wymaga szczególnej uwagi ze względu na potencjalne ryzyko nasilenia działania immunosupresyjnego.

Leki przeciwnowotworowe i immunosupresyjne

Nie przeprowadzono badań oceniających stosowanie fumaranu dimetylu w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi. Ze względu na możliwość addytywnego działania immunosupresyjnego, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tych grup leków.²

Kortykosteroidy

W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego, krótkotrwałe stosowanie dożylnych kortykosteroidów w leczeniu rzutów choroby nie wiązało się z klinicznie istotnym zwiększeniem częstości zakażeń u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu. Terapia sekwencyjna lub łączona z kortykosteroidami jest więc dopuszczalna i nie wymaga szczególnych modyfikacji dawkowania.³

Szczepionki

Podczas leczenia fumaranem dimetylu można rozważyć jednoczesne stosowanie szczepionek inaktywowanych zgodnie z krajowym kalendarzem szczepień. Badania kliniczne wykazały, że pacjenci otrzymujący fumaran dimetylu w dawce 240 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 6 miesięcy wykazywali porównywalną odpowiedź immunologiczną na toksoid tężcowy i skoniugowaną polisacharydową szczepionkę przeciwko meningokokom grupy C (definiowaną jako >2-krotne zwiększenie miana przeciwciał w stosunku do stanu przed podaniem szczepionki) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi niepegylowany interferon.^{2-krotne zwiększenie miana przeciwciał w stosunku do stanu przed podaniem szczepionki) na toksoid tężcowy i skoniugowaną polisacharydową szczepionkę przeciwko meningokokom grupy C (neoantygen), podczas gdy odpowiedź immunologiczna na różne serotypy nieskoniugowanej 23-walentnej polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom (antygen T-zależny) różniła się w obu grupach.”>4}

Odpowiedź immunologiczna na różne serotypy nieskoniugowanej 23-walentnej polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom (antygen T-niezależny) różniła się między grupami pacjentów leczonych fumaranem dimetylu i interferonem. Pozytywną odpowiedź immunologiczną (definiowaną jako ≥4-krotne zwiększenie miana przeciwciał) na trzy szczepionki uzyskano u mniejszej liczby pacjentów w obu grupach terapeutycznych.⁵

Brak jest danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu. Stosowanie takich szczepionek może zwiększać ryzyko zakażeń klinicznych, dlatego nie powinny być one podawane pacjentom leczonym fumaranem dimetylu, z wyjątkiem sytuacji, gdy ryzyko związane z brakiem szczepienia przewyższa potencjalne ryzyko związane ze szczepionką.⁶

Interakcje farmakologiczne

Inne pochodne kwasu fumarowego

Podczas leczenia fumaranem dimetylu należy unikać jednoczesnego stosowania innych pochodnych kwasu fumarowego, zarówno podawanych miejscowo, jak i ogólnoustrojowo. Takie połączenie mogłoby prowadzić do kumulacji efektów terapeutycznych i nasilenia działań niepożądanych.⁷

Metabolizm fumaranu dimetylu

U ludzi fumaran dimetylu jest w znacznym stopniu metabolizowany przez esterazy zanim przedostanie się do krążenia ogólnoustrojowego, a jego dalszy metabolizm odbywa się za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). Badania in vitro dotyczące blokowania i indukcji enzymu CYP, badanie p-glikoproteiny oraz badania wiązania fumaranu dimetylu i fumaranu monometylu (głównego metabolitu fumaranu dimetylu) z białkami nie wykazały istotnego ryzyka interakcji lekowych.⁸

Leki wpływające na fumaran dimetylu

W badaniach klinicznych oceniających potencjalne interakcje fumaranu dimetylu z interferonem beta-1a podawanym domięśniowo oraz octanem glatirameru (leki powszechnie stosowane u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym) nie stwierdzono istotnych zmian profilu farmakokinetycznego fumaranu dimetylu.⁹

Na podstawie badań z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że mediatorem nagłego zaczerwienienia skóry związanego ze stosowaniem fumaranu dimetylu jest prawdopodobnie prostaglandyna. W dwóch badaniach klinicznych podawanie kwasu acetylosalicylowego (w dawce 325 mg lub równoważnej) bez otoczki dojelitowej, 30 minut przed zastosowaniem fumaranu dimetylu, przez 4 dni i 4 tygodnie nie zmieniało profilu farmakokinetycznego fumaranu dimetylu.¹⁰ Należy jednak rozważyć ryzyko związane z długotrwałym leczeniem kwasem acetylosalicylowym przed jego zastosowaniem u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego przyjmujących fumaran dimetylu. Nie prowadzono badań dotyczących dłuższego (>4 tygodnie) stosowania kwasu acetylosalicylowego.^{4 tygodnie) stosowania kwasu acetylosalicylowego.”>11}

Leki nefrotoksyczne

Jednoczesne leczenie produktami nefrotoksycznymi (takimi jak aminoglikozydy, leki moczopędne, niesteroidowe leki przeciwzapalne i sole litu) może zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony nerek, w tym białkomoczu, u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Dlatego w przypadku konieczności równoczesnego stosowania tych leków wskazane jest monitorowanie funkcji nerek.¹²

Interakcje z alkoholem

Spożywanie umiarkowanych ilości alkoholu nie zmieniało ekspozycji na fumaran dimetylu i nie wiązało się z nasileniem działań niepożądanych. Badania wykazały, że umiarkowane spożycie alkoholu nie wpływa na profil farmakokinetyczny oraz bezpieczeństwo stosowania fumaranu dimetylu.¹³

Należy jednak unikać spożywania dużych ilości wysokoprocentowych napojów alkoholowych (ponad 30% alkoholu objętościowo) w ciągu godziny od przyjęcia fumaranu dimetylu. Alkohol w dużych ilościach może prowadzić do zwiększenia częstości działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego, co jest szczególnie istotne w początkowej fazie leczenia, gdy te działania niepożądane występują najczęściej.¹⁴

Wpływ fumaranu dimetylu na inne substancje

Doustne środki antykoncepcyjne

Badania indukcji enzymu CYP in vitro nie wykazały interakcji pomiędzy fumaranem dimetylu a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. W badaniach in vivo, jednoczesne stosowanie fumaranu dimetylu oraz złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (zawierających norgestymat i etynyloestradiol) nie prowadziło do istotnych zmian w ekspozycji na składniki antykoncepcyjne.¹⁵

Choć nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, nie przewiduje się, aby fumaran dimetylu wpływał na ich ekspozycję, a tym samym na skuteczność antykoncepcyjną.¹⁶

Tabela interakcji z fumaranem dimetylu

¹⁷

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Należy podkreślić, że badania dotyczące interakcji fumaranu dimetylu z innymi lekami przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Brak jest danych dotyczących specyficznych interakcji u dzieci i młodzieży, co należy wziąć pod uwagę podczas stosowania fumaranu dimetylu w tej grupie wiekowej.¹⁸

Mechanizmy interakcji fumaranu dimetylu

Fumaran dimetylu charakteryzuje się specyficznym profilem metabolicznym, który wpływa na możliwość wystąpienia interakcji z innymi lekami. Główne mechanizmy interakcji obejmują:

1. Metabolizm niezależny od cytochromu P450 – fumaran dimetylu jest metabolizowany głównie przez esterazy przed wejściem do krążenia ogólnoustrojowego, a jego dalszy metabolizm odbywa się za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450. Dzięki temu istnieje mniejsze ryzyko interakcji z wieloma lekami metabolizowanymi przez enzymy CYP.¹⁹
2. Interakcje farmakodynamiczne – większość istotnych klinicznie interakcji fumaranu dimetylu wynika z jego działania immunomodulującego, które może sumować się z działaniem innych leków wpływających na układ immunologiczny.²⁰
3. Wpływ na funkcję nerek – fumaran dimetylu może zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony nerek, szczególnie gdy jest stosowany jednocześnie z innymi lekami o potencjale nefrotoksycznym.²¹

Znajomość powyższych mechanizmów pozwala na odpowiednie zarządzanie terapią u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu oraz leki mogące wchodzić z nim w interakcje.