Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Flawonoidy

Wprowadzenie do flawonoidów w kontekście przedklinicznych danych o bezpieczeństwie

Flawonoidy stanowią istotną grupę związków biologicznie czynnych obecnych w ekstraktach roślinnych stosowanych w lecznictwie. W produktach leczniczych takich jak Ginkgoherb, Ginkoflav Med, LIŚĆ BRZOZY i Tanakan, flawonoidy występują jako składniki aktywne, których bezpieczeństwo zostało poddane ocenie w badaniach przedklinicznych. Dane przedkliniczne dostarczają informacji na temat potencjalnej toksyczności tych substancji, co ma kluczowe znaczenie dla określenia profilu bezpieczeństwa preparatów zawierających flawonoidy.^{1 2}

Toksyczność przewlekła flawonoidów w badaniach przedklinicznych

Badania toksyczności przewlekłej flawonoidów zawartych w wyciągach z miłorzębu japońskiego (Ginkgo biloba L.) przeprowadzono na modelach zwierzęcych, głównie na szczurach i psach. Testy obejmowały podawanie doustne przez okres ponad 6 miesięcy z zastosowaniem różnych dawek, co pozwoliło na określenie współczynników bezpieczeństwa dla tych związków.³

Dawkowanie w badaniach toksyczności przewlekłej

W badaniach przedklinicznych toksyczności przewlekłej flawonoidów zastosowano następujący schemat dawkowania:

• Dawki podstawowe: 20 mg/kg m.c. oraz 100 mg/kg m.c. podawane szczurom i psom (odpowiadające współczynnikom bezpieczeństwa wynoszącym do 3,3 u szczurów i 11,6 u psów)
• Dawki zwiększane: 300, 400 i 500 mg/kg m.c. (szczury) oraz 300 i 400 mg/kg m.c. (psy), co przekłada się na współczynniki bezpieczeństwa wynoszące odpowiednio do 16,8 u szczurów i 46,3 u psów

⁴

Wyniki badań toksyczności przewlekłej

Analizując wyniki badań toksyczności przewlekłej flawonoidów zawartych w wyciągach z miłorzębu japońskiego, stwierdzono niewielką toksyczność jedynie u psów w grupie otrzymującej najwyższe dawki. U szczurów nie zaobserwowano istotnych efektów toksycznych nawet przy najwyższych stosowanych dawkach. Dane te wskazują na względnie niską toksyczność flawonoidów pochodzących z Ginkgo biloba L. w warunkach przewlekłej ekspozycji.^{5 6}

Toksyczny wpływ flawonoidów na rozrodczość

Dane dotyczące toksycznego wpływu flawonoidów zawartych w wyciągach roślinnych na funkcje rozrodcze są ograniczone i niejednoznaczne. Dostępne informacje wskazują na rozbieżności w wynikach badań przedklinicznych, co utrudnia jednoznaczną ocenę bezpieczeństwa tych związków w kontekście rozrodczości.^{7 8}

Teratogenność i embriotoksyczność flawonoidów

Badania przedkliniczne nad teratogennością i embriotoksycznością flawonoidów zawartych w wyciągach roślinnych dostarczają niejednoznacznych wyników:

• Starsze badania przeprowadzone na szczurach i królikach oraz nowsze badania na myszach nie wykazały działania teratogennego, embriotoksycznego ani niekorzystnego wpływu na rozrodczość
• Inne badania na myszach wykazały jednak wpływ na parametry rozrodczości, takie jak płodność i wydajność reprodukcyjna, a także wywoływanie krwawienia z pochwy
• Badania z nieokreślonymi lub nieco odmiennymi wyciągami miłorzębu wskazywały na możliwy wpływ na rozwój płodu (z toksycznym wpływem na samicę lub bez takiego wpływu)

^{9 10}

W badaniach na zarodkach kurzych zaobserwowano potencjalne efekty rozwojowe po ekspozycji na flawonoidy, w tym krwawienie podskórne, hipopigmentację, zahamowanie wzrostu oraz wrodzony brak oczu (bezocze). Należy jednak podkreślić, że odpowiednie, kompleksowe badania dotyczące toksycznego wpływu flawonoidów na rozrodczość nie są w pełni dostępne.^{11 12 13}

Mutagenność i karcinogenność flawonoidów

Badania dotyczące potencjalnego działania mutagennego i karcinogennego flawonoidów zawartych w wyciągach roślinnych dostarczają zróżnicowanych wyników, co wymaga dokładnej analizy w kontekście oceny bezpieczeństwa tych związków.^{14 15}

Testy mutagenności flawonoidów

Przeprowadzono różne testy oceniające potencjał mutagenny flawonoidów zawartych w wyciągach roślinnych:

• Test Amesa z odpowiednim wyciągiem miłorzębu (zawierającym flawonoidy) nie dał powodów do obaw odnośnie mutagenności
• Podobny wyciąg badano w serii testów genotoksyczności, gdzie uzyskano wynik dodatni w zakresie mutacji genów u bakterii
• Test mikrojąderek erytrocytów krwi obwodowej myszy dał wynik ujemny u samców oraz wyniki niejednoznaczne u samic
• Wyciąg podawany myszom w dawce do 2000 mg/kg nie wywołał mierzalnego wpływu genotoksycznego

^{16 17 18}

Badania karcinogenności flawonoidów

W dostępnych badaniach karcinogenności flawonoidów zawartych w wyciągach roślinnych zaobserwowano:

• Guzy tarczycy stwierdzone w badaniu karcinogenności na szczurach
• Rak wątrobowokomórkowy stwierdzony w badaniu karcinogenności na myszach

^{19 20}

Istotne jest jednak, że zaobserwowane zmiany nowotworowe uznaje się za specyficzną dla gryzoni, niegenotoksyczną odpowiedź związaną z długotrwałym stosowaniem wysokich dawek substancji indukujących enzymy wątrobowe. Te typy guzów nie są uznawane za mające odniesienie dla ludzi, co sugeruje, że mechanizm ich powstawania jest charakterystyczny dla gryzoni i nie przekłada się na ryzyko dla organizmu człowieka.^{21 22}

Dane szczegółowe dotyczące flawonoidów w poszczególnych produktach leczniczych

Ginkgoherb i Ginkoflav Med – flawonoidy z miłorzębu japońskiego

Produkty Ginkgoherb (120 mg i 240 mg) oraz Ginkoflav Med (80 mg) zawierają wyciąg z liści miłorzębu japońskiego (Ginkgo biloba L.) standaryzowany na zawartość flawonoidów. Tabletki Ginkgoherb 120 mg zawierają 26,4-32,4 mg flawonoidów w przeliczeniu na glikozydy flawonowe, natomiast tabletki 240 mg zawierają 52,8-64,8 mg tych związków. Z kolei kapsułki Ginkoflav Med 80 mg zawierają 17,6-21,6 mg flawonoidów w przeliczeniu na glikozydy flawonowe.^{23 24}

Liść brzozy – flawonoidy brzozowe

Produkt Liść Brzozy w formie ziół do zaparzania zawiera flawonoidy pochodzące z liści gatunków Betula pendula Roth i/lub Betula pubescens Ehrh. Jedna łyżka produktu zawierająca około 2,9 g rozdrobnionych liści brzozy dostarcza około 43,5 mg flawonoidów w przeliczeniu na hiperozyd. W przypadku tego produktu należy zaznaczyć, że testy toksyczności reprodukcyjnej, genotoksyczności i kancerogenności nie były prowadzone dla zawartych w nim flawonoidów.^{25 26}

Tanakan – flawonoidy w standaryzowanym wyciągu EGb761

Produkt Tanakan w formie tabletek powlekanych zawiera 40 mg suchego wyciągu z miłorzębu, oczyszczonego i kwantyfikowanego (EGb761), który zawiera 8,8 do 10 mg flawonoidów wyrażonych jako glikozydy flawonowe. Dane niekliniczne wynikające z badań dotyczących toksyczności ostrej, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.^{27 28}

Zbiorcza analiza bezpieczeństwa flawonoidów

Na podstawie dostępnych przedklinicznych danych dotyczących bezpieczeństwa flawonoidów zawartych w wyciągach roślinnych można stwierdzić, że:

• Badania toksyczności przewlekłej wykazały niewielką toksyczność tylko przy najwyższych dawkach i wyłącznie u psów
• Dane dotyczące toksyczności reprodukcyjnej są niejednoznaczne i ograniczone, co utrudnia jednoznaczną ocenę bezpieczeństwa w tym zakresie
• Wyniki testów mutagenności są zróżnicowane – od braku działania mutagennego w teście Amesa do pozytywnych wyników w testach mutacji genów u bakterii
• Obserwowane u gryzoni zmiany nowotworowe są uważane za specyficzne dla tych gatunków i nie mające odniesienia do ryzyka dla człowieka

^{29 30 31}

Produkt Tanakan zawierający standaryzowany wyciąg EGb761 posiada najszerzej udokumentowany profil bezpieczeństwa, gdyż według charakterystyki produktu leczniczego dane niekliniczne nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Dla produktu Liść Brzozy brakuje szczegółowych badań przedklinicznych bezpieczeństwa, co uniemożliwia pełną ocenę profilu bezpieczeństwa zawartych w nim flawonoidów.^{32 33}