Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Escyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania escyny

Escyna, główny składnik aktywny wyciągu z nasion kasztanowca zwyczajnego (Aesculus hippocastanum L.), jest przedmiotem wielu badań bezpieczeństwa przedklinicznego. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji, oparte na dostępnych badaniach przedklinicznych.^{1 2}

Toksyczność ostra

Toksyczność ostra wyciągu z nasion kasztanowca, zawierającego escynę, została określona dla różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych. Wartości LD50 (dawka powodująca śmierć 50% badanych zwierząt) przy podaniu doustnym wynoszą:^{3 4}

• Myszy – 990 mg/kg masy ciała
• Szczury – 2150 mg/kg masy ciała
• Króliki – 1530 mg/kg masy ciała
• Psy – 130 mg/kg masy ciała

^{5 6}

W badaniach przeprowadzonych dla produktu Sapoven T, LD50 dla wyciągu z nasion kasztanowca po podaniu doustnym wyniosła 990-1530 mg/kg masy ciała, w zależności od gatunku zwierzęcia (myszy, szczury, świnki morskie i króliki). Na podstawie badań na psach określono maksymalną dawkę bezpieczną na poziomie 30 mg/kg masy ciała, która może być podana doustnie bez powodowania objawów zatrucia.⁷

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej wyciągu z nasion kasztanowca uzyskano następujące wyniki:^{8 9}

• Po dożylnym podaniu wyciągu z nasion kasztanowca szczurom przez ponad 8 tygodni ustalono dawkę „no effect” (nie wykazującą żadnego działania) wynoszącą 9-30 mg/kg.
• Długotrwałe podawanie przez okres 34 tygodni w przypadku psów prowadziło do podrażnienia żołądka po dawce 80 mg/kg.
• W przypadku szczurów, przy podawaniu doustnym przez taki sam okres czasu dawki 400 mg/kg nie stwierdzono żadnych zmian toksycznych.

^{10 11}

W badaniach dotyczących produktu Sapoven T nie obserwowano objawów toksyczności przewlekłej po podaniu doustnym wyciągu z nasion kasztanowca w dawce 8 (psy) do 40 (szczury) razy większej od dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi.¹²

Teratogenność i toksyczność reprodukcyjna

W badaniach teratogenności dla wyciągu z nasion kasztanowca, dopiero dawka 300 mg/kg masy ciała (30 razy większa od terapeutycznej dawki u ludzi) wykazała szkodliwy wpływ na płód w postaci redukcji masy ciała noworodków królików.¹³

Mutagenność i genotoksyczność

Przeprowadzone testy nie wykazały właściwości mutagennych i genotoksycznych escyny.¹⁴

Dane dotyczące produktu Venożel

Dla produktu Venożel, zawierającego escynę w stężeniu 5 mg/g, dane przedkliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹⁵

Dane dotyczące trokserutyny (składnik produktu Sapoven T)

Dla produktu złożonego Sapoven T, zawierającego oprócz wyciągu z nasion kasztanowca również trokserutynę, przeprowadzono dodatkowe badania bezpieczeństwa dotyczące samej trokserutyny:¹⁶

• Dawka LD50 dla trokserutyny wyznaczona dla szczura po podaniu dootrzewnowym wynosi 27160 mg/kg masy ciała.
• U zwierząt obserwowano zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego oraz zaburzenia rytmu serca, zaburzenia przewodnictwa i kardiomegalię.

¹⁷

Badania toksyczności trokserutyny po podaniu wielokrotnym zostały przeprowadzone na pawianach. Podawano doustnie mieszaninę trokserutyny i kumaryny (stosunek wagowy 6:1) w dawkach 100, 300 i 1000 mg/kg masy ciała. Eksperyment prowadzono przez 26 tygodni.¹⁸

Zaobserwowano następujące efekty:¹⁹

• Występowanie wymiotów natychmiastowych lub występujących do 3 godzin po podaniu.
• W grupie zwierząt przyjmujących najwyższą dawkę badanej mieszanki obserwowano u dwóch osobników kilka epizodów zapaści, w jednym przypadku zakończonej zgonem zwierzęcia.
• U zwierząt, u których odnotowano zapaść stwierdzono powiększenie wątroby i podniesiony poziom enzymów aminopeptydazy leucynowej i karbamylotransferazy ornitynowej.

²⁰

W badaniach u szczurów i świni nad wpływem trokserutyny na płodność, rozwój zarodka i płodu nie zaobserwowano wpływu teratogennego ani efektów embriotoksycznych u potomstwa 1 i 2 generacji. Trokserutyna nie wykazała działania mutagennego wobec żadnej z testowanych bakterii Salmonella Typhimurium.²¹

Braki w danych przedklinicznych

Należy zaznaczyć, że dla niektórych produktów zawierających escynę dane przedkliniczne są ograniczone. W przypadku produktu Hiposem nie prowadzono badań dla sproszkowanych nasion kasztanowca.²² Podobnie dla produktu Sapoven brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa przedklinicznego.²³ Dla produktu Sapoven T nie przeprowadzono nieklinicznych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania całego produktu leczniczego, a przytoczone dane dotyczą pojedynczych substancji: trokserutyny i wyciągu z nasion kasztanowca, które wskazują na ich małą toksyczność i dobrą tolerancję.²⁴

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dostępne dane przedkliniczne wskazują na stosunkowo niską toksyczność escyny oraz wyciągów z nasion kasztanowca zawierających tę substancję. Dawki wywołujące efekty toksyczne są wielokrotnie wyższe od dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi, co potwierdza dobry profil bezpieczeństwa tej substancji. Badania na różnych gatunkach zwierząt (myszy, szczury, króliki, psy) wykazały zróżnicowaną wrażliwość na escynę, przy czym psy wydają się najbardziej wrażliwym gatunkiem.^{25 26 27}

Badania teratogenności i mutagenności nie wykazały istotnego ryzyka w dawkach terapeutycznych, co dodatkowo potwierdza bezpieczeństwo stosowania escyny w warunkach klinicznych.²⁸