Właściwości farmakokinetyczne
Enoksaparyna sodowa

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej – charakterystyka ogólna

Parametry farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej oceniano głównie w kategoriach czasu utrzymywania się aktywności anty-Xa w osoczu, a także aktywności anty-IIa po zastosowaniu zalecanych dawek podawanych w postaci pojedynczego lub wielokrotnego wstrzyknięcia podskórnego oraz po jednokrotnym podaniu dożylnym. Oznaczenie ilościowe aktywności farmakokinetycznej anty-Xa i anty-IIa przeprowadzono zwalidowaną metodą amidolityczną.¹

Wchłanianie

Bezwzględna biodostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu podskórnym, oparta na aktywności anty-Xa, wynosi około 100%. Mogą być stosowane różne dawki i postacie oraz różne schematy dawkowania.²

Przeciętna maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu obserwowana jest po 3 do 5 godzin po podskórnym wstrzyknięciu i osiąga około 0,2; 0,4; 1,0 i 1,3 j.m./ml aktywności anty-Xa po jednokrotnym podaniu podskórnym dawek odpowiednio: 2000 j.m. (20 mg), 4000 j.m. (40 mg), 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) i 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.).³

Po podaniu produktu w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) dawki 3000 j.m. (30 mg), a następnie podskórnie w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, uzyskano wstępne maksymalne poziomy aktywności anty-Xa wynoszące 1,16 j.m./ml (n=16) oraz średnią ekspozycję odpowiadającą 88% poziomu w stanie stacjonarnym. Stan stacjonarny jest osiągany w drugim dniu leczenia.⁴

Po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę oraz 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę zdrowym ochotnikom, stężenie w stanie stacjonarnym jest osiągane w 2. dniu leczenia, a średni wskaźnik ekspozycji jest o około 15% większy niż w przypadku podania pojedynczej dawki.⁵

Po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, stężenie w stanie stacjonarnym zostało osiągnięte w 3. lub 4. dniu leczenia przy średniej ekspozycji o około 65% wyższej niż po podaniu pojedynczej dawki oraz przy średnim maksymalnym stężeniu leku i minimalnym stężeniu leku wynoszącym odpowiednio około 1,2 i 0,52 j.m./ml.⁶

Objętość wstrzykiwanego produktu i stężenie dawki z zakresu od 100 do 200 mg/ml nie mają wpływu na właściwości farmakokinetyczne produktu podawanego zdrowym ochotnikom.⁷

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej wydają się pozostawać w zależności liniowej względem zalecanych wielkości dawek. Zmienność wewnątrzosobnicza i międzyosobnicza jest niewielka. Nie obserwuje się kumulacji leku po wielokrotnym podaniu podskórnym.⁸

Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu produktu jest około 10-krotnie mniejsza w stosunku do aktywności anty-Xa. Średnia maksymalna aktywność anty-IIa występuje około 3 do 4 godzin po wstrzyknięciu podskórnym, osiągając wartości 0,13 j.m./ml i 0,19 j.m./ml po wielokrotnym podaniu produktu w dawce odpowiednio 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę oraz 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę.⁹

Dystrybucja

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra i jest zbliżona do objętości krwi.¹⁰

Metabolizm

Enoksaparyna sodowa jest metabolizowana głównie w wątrobie, gdzie rozpada się do cząsteczek o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej w wyniku rozerwania wiązań dwusiarczkowych (desulfacji) i (lub) depolimeryzacji.¹¹

Eliminacja

Enoksaparyna sodowa jest produktem o niskim klirensie; średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej.¹²

Eliminacja wydaje się być procesem jednofazowym, a okres półtrwania wynosi od około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym do około 7 godzin po wielokrotnym podaniu produktu.¹³

Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu wynosi około 10% podanej dawki, a całkowite wydalanie nerkowe aktywnych i nieaktywnych produktów rozpadu wynosi 40% dawki.¹⁴

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

W oparciu o wyniki badań farmakokinetyki populacyjnej enoksaparyny sodowej w różnych grupach pacjentów można stwierdzić, że właściwości farmakokinetyczne tego związku są podobne u pacjentów w podeszłym wieku i osób młodszych z prawidłową czynnością nerek. Jednak, ze względu na to, że z wiekiem czynność nerek ulega pogorszeniu, u osób w podeszłym wieku eliminacja enoksaparyny sodowej może być zmniejszona.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu przeprowadzonym z udziałem pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę, zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa było związane ze wzrostem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według kategorii w skali Childa-Pugha). Spadek ten był głównie związany ze zmniejszeniem poziomu ATIII wtórnym do zmniejszonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Zaobserwowano liniową współzależność pomiędzy klirensem anty-Xa w osoczu i klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁷

Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę.¹⁸

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) pole powierzchni pod krzywą (AUC) w stanie stacjonarnym ulega istotnemu zwiększeniu, przeciętnie o 65% po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę.¹⁹

Hemodializa

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej jest zbliżona do analogicznych wartości w grupie kontrolnej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.), jednak pole powierzchni pod krzywą (AUC) było dwa razy większe niż w grupie kontrolnej.²⁰

Masa ciała

Po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, średnie wartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa nieznacznie zwiększają się w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30–48 kg/m²) w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej o prawidłowej masie ciała, podczas gdy maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega zwiększeniu.²¹

Po podaniu podskórnym pacjentom z otyłością obserwowano mniejszy klirens skorygowany na masę ciała.²²

W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (<57 kg) o 27% w porównaniu z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała.²³

Interakcje farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową i lekami trombolitycznymi w przypadku ich jednoczesnego podawania.²⁴

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych enoksaparyny sodowej

²⁵