Właściwości farmakodynamiczne
Enoksaparyna sodowa

Charakterystyka farmakodynamiczna enoksaparyny sodowej

Enoksaparyna sodowa należy do grupy heparyn drobnocząsteczkowych (kod ATC: B01AB05) o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej około 4500 daltonów. Jest substancją biologiczną otrzymywaną w wyniku zasadowej depolimeryzacji estru benzylowego heparyny pochodzącej z błony śluzowej jelit świń. Jej kluczową cechą jest rozdzielenie aktywności przeciwzakrzepowej i przeciwkrzepliwej charakterystycznej dla standardowej heparyny.¹

Aktywność przeciw czynnikom krzepnięcia

Oczyszczona in vitro enoksaparyna sodowa wykazuje dużą aktywność przeciw czynnikowi Xa krzepnięcia krwi (anty-Xa), która wynosi około 100 j.m./mg, oraz znacznie mniejszą aktywność przeciw czynnikowi IIa (anty-IIa) lub przeciwtrombinową, wynoszącą około 28 j.m./mg. Stosunek tych aktywności wynosi 3,6. Te działania przeciwzakrzepowe zachodzą przy udziale antytrombiny III (ATIII), co powoduje u ludzi efektywne działanie przeciwzakrzepowe.²

Dodatkowe właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne

Poza podstawową aktywnością anty-Xa i anty-IIa, enoksaparyna sodowa wykazuje szereg dodatkowych właściwości przeciwzakrzepowych i przeciwzapalnych, które zidentyfikowano w badaniach z udziałem zdrowych ochotników, pacjentów oraz w modelach nieklinicznych. Do mechanizmów tych należą:

• Zależne od ATIII zahamowanie innych czynników krzepnięcia, takich jak czynnik VIIa
• Indukcja uwalniania endogennego inhibitora zależnej od czynnika tkankowego drogi krzepnięcia (ang. Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI)
• Zmniejszenie uwalniania czynnika von Willebranda (ang. von Willebrand factor, vWF) ze śródbłonka naczyniowego do krwioobiegu

³

Wymienione czynniki przyczyniają się do ogólnego działania przeciwzakrzepowego enoksaparyny sodowej, zapewniając kompleksowy mechanizm działania leku.⁴

Wpływ na parametry krzepnięcia

W przypadku stosowania w profilaktyce enoksaparyna sodowa nie wpływa w istotny sposób na wartość aktywowanego częściowego czasu tromboplastynowego (aPTT). Przy stosowaniu dawek terapeutycznych wartość aPTT może ulec wydłużeniu o 1,5–2,2 razy w stosunku do czasu kontrolnego przy maksymalnej aktywności leku.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Enoksaparyna sodowa wykazuje wysoką skuteczność w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej związanej z zabiegami operacyjnymi. Szczególnie dobrze udokumentowana jest jej skuteczność w rozszerzonej profilaktyce po operacjach ortopedycznych.⁶

W badaniu z podwójnie ślepą próbą oceniającym skuteczność przedłużonej profilaktyki u pacjentów poddanych operacji alloplastyki stawu biodrowego, 179 pacjentów bez żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, którzy podczas hospitalizacji otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie, zostało następnie losowo przydzielonych do dwóch grup:

• Grupa otrzymująca po wypisaniu ze szpitala enoksaparynę sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę podskórnie (n=90)
• Grupa otrzymująca placebo (n=89)

⁷

Leczenie kontynuowano przez 3 tygodnie. Wyniki badania wykazały, że częstość występowania zakrzepicy żył głębokich podczas stosowania przedłużonej profilaktyki była istotnie niższa w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z grupą placebo. Nie odnotowano przypadków zatorowości płucnej. Co istotne, nie wystąpiły również epizody poważnego krwawienia, co potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa leku.⁸

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego

Niestabilna dławica piersiowa i zawał bez uniesienia odcinka ST

W dużym wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą uczestniczyło 3171 pacjentów przyjętych w ostrej fazie niestabilnej dławicy piersiowej bądź z zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q. Pacjentów zrandomizowano do dwóch grup:

• Grupa otrzymująca enoksaparynę sodową w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin
• Grupa otrzymująca heparynę niefrakcjonowaną podawaną dożylnie w dawce skorygowanej na podstawie wartości aPTT

⁹

W obu grupach stosowano również kwas acetylosalicylowy w dawce od 100 do 325 mg raz na dobę. Pacjenci byli leczeni w szpitalu przez co najmniej 2 doby, lecz nie dłużej niż przez 8 dni, do momentu uzyskania stabilizacji klinicznej, rewaskularyzacji bądź wypisu. Obserwacja pacjentów trwała 30 dni.¹⁰

Wyniki badania wykazały, że w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną, enoksaparyna sodowa istotnie redukowała połączoną częstość występowania nawrotów dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego oraz zgonu – wartość ta zmniejszyła się z 19,8% do 16,6% (redukcja ryzyka względnego o 16,2%) w 14. dniu. Ta redukcja połączonej częstości występowania zdarzeń utrzymywała się po 30 dniach (z 23,3% do 19,8%, redukcja ryzyka względnego o 15%).¹¹

Nie odnotowano istotnych różnic pod względem występowania poważnych krwotoków, choć najczęściej występowały krwawienia w miejscu wstrzyknięcia podskórnego.¹²

Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST

W dużym, wieloośrodkowym badaniu uczestniczyło 20 479 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST kwalifikujących się do otrzymania leczenia fibrynolitycznego. Pacjentów losowo przydzielono do dwóch grup:

• Grupa enoksaparyny: szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) w dawce 3000 j.m. (30 mg) w połączeniu z dawką 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podaną podskórnie, a następnie wstrzyknięcia podskórne w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin
• Grupa heparyny niefrakcjonowanej: dożylne podawanie heparyny niefrakcjonowanej w dawce dostosowanej do wartości aPTT przez 48 godzin

¹³

W obu grupach wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie kwasem acetylosalicylowym przez co najmniej 30 dni. Dawkowanie enoksaparyny sodowej modyfikowano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u osób w podeszłym wieku (co najmniej 75 lat). Wstrzyknięcia podskórne enoksaparyny sodowej podawano do czasu wypisu ze szpitala lub przez maksymalnie osiem dni (w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej).¹⁴

W badaniu 4716 pacjentów poddano zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) przy wspomagającym leczeniu przeciwzakrzepowym z zastosowaniem badanego leku podawanego metodą ślepej próby. W przypadku pacjentów otrzymujących enoksaparynę sodową, zabieg PCI wykonywano bez zmiany schematu leczenia tym preparatem, zgodnie z ustalonym wcześniej schematem – bez dodatkowej dawki, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano mniej niż 8 godzin przed napełnieniem balonu, lub z szybkim wstrzyknięciem dożylnym (bolus) dawki 30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.) enoksaparyny sodowej, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu.¹⁵

Wyniki badania wykazały, że w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną, enoksaparyna sodowa istotnie redukowała częstość występowania złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, obejmującego zgon z dowolnej przyczyny lub ponowny zawał mięśnia sercowego w okresie pierwszych 30 dni po randomizacji. Częstość ta wyniosła 9,9% w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z 12,0% w grupie heparyny niefrakcjonowanej, co odpowiada redukcji ryzyka względnego o 17% (p<0,001).<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną, enoksaparyna sodowa istotnie redukowała częstość występowania złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, który obejmował zgon z dowolnej przyczyny lub ponowny zawał mięśnia sercowego w okresie pierwszych 30 dni po randomizacji [9,9% w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z 12,0% w grupie heparyny niefrakcjonowanej] z redukcją ryzyka względnego o 17% (p16

Korzyści z leczenia enoksaparyną sodową były widoczne już po 48 godzinach – zaobserwowano wtedy redukcję o 35% ryzyka względnego wystąpienia ponownego zawału mięśnia sercowego w porównaniu ze stosowaniem heparyny niefrakcjonowanej (p<0,001).<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Korzyści z leczenia enoksaparyną sodową, wyraźnie widoczne w odniesieniu do szeregu punktów końcowych dotyczących skuteczności, pojawiały się po 48 godzinach – w tym czasie zaobserwowano redukcję o 35% ryzyka względnego wystąpienia ponownego zawału mięśnia sercowego w porównaniu ze stosowaniem heparyny niefrakcjonowanej (p17

Korzystny wpływ enoksaparyny sodowej na pierwszorzędowy punkt końcowy pozostawał spójny w kluczowych podgrupach, wyróżnionych między innymi na podstawie wieku, płci, lokalizacji zawału, cukrzycy w wywiadzie, wcześniejszego zawału mięśnia sercowego, typu podanego leku fibrynolitycznego oraz czasu do rozpoczęcia leczenia.¹⁸

Istotne korzyści z leczenia enoksaparyną sodową w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną zaobserwowano zarówno u pacjentów poddanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej w okresie 30 dni po randomizacji (redukcja ryzyka względnego o 23%), jak i u pacjentów leczonych zachowawczo (redukcja ryzyka względnego o 15%, p=0,27 dla interakcji).¹⁹

Korzyść kliniczna netto i ryzyko krwawienia

Częstość występowania złożonego punktu końcowego obejmującego zgon, ponowny zawał mięśnia sercowego lub krwotok wewnątrzczaszkowy w okresie 30 dni (miara korzyści klinicznych netto) była istotnie niższa (p<0,0001) w grupie enoksaparyny sodowej (10,1%) w porównaniu z grupą heparyny (12,2%), co odpowiada redukcji ryzyka względnego o 17% na korzyść leczenia enoksaparyną sodową.<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Częstość występowania złożonego punktu końcowego obejmującego zgon, ponowny zawał mięśnia sercowego lub krwotok wewnątrzczaszkowy w okresie 30 dni (miara korzyści klinicznych netto) była istotnie niższa (p20

Należy jednak odnotować, że częstość występowania poważnego krwawienia w okresie 30 dni była istotnie wyższa (p<0,0001) w grupie enoksaparyny sodowej (2,1%) niż w grupie heparyny (1,4%). Wystąpiła również większa częstość krwawienia z przewodu pokarmowego w grupie enoksaparyny sodowej (0,5%) niż w grupie heparyny (0,1%), natomiast częstość występowania krwawienia wewnątrzczaszkowego była podobna w obu grupach (0,8% w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z 0,7% w grupie heparyny).<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Częstość występowania poważnego krwawienia w okresie 30 dni była istotnie wyższa (p21

Korzystny wpływ enoksaparyny sodowej na pierwszorzędowy punkt końcowy zaobserwowany w okresie pierwszych 30 dni utrzymywał się w 12-miesięcznym okresie obserwacji.²²

Zastosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Na podstawie danych dostępnych w publikacjach literaturowych, stosowanie enoksaparyny sodowej w dawce 4000 j.m. (40 mg) u pacjentów z marskością wątroby (klasy B-C w skali Childa-Pugha) wydaje się być bezpieczne i skuteczne w zapobieganiu zakrzepicy żyły wrotnej. Należy jednak zwrócić uwagę, że dane oparte na dostępnej literaturze mogą mieć ograniczenia.²³

Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających dawkowanie u pacjentów z marskością wątroby (klasy A, B i C w skali Childa-Pugha).²⁴

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Enoksaparyna sodowa jest heparyną drobnocząsteczkową o dobrze udokumentowanym profilu farmakodynamicznym, charakteryzującym się wysoką aktywnością przeciw czynnikowi Xa przy jednocześnie niskiej aktywności przeciw czynnikowi IIa. Wykazuje złożony mechanizm działania przeciwzakrzepowego i przeciwzapalnego, obejmujący wpływ na ATIII, czynnik VIIa, TFPI oraz czynnik von Willebranda. Skuteczność kliniczna enoksaparyny sodowej została potwierdzona w szerokim spektrum wskazań, od profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po leczenie ostrych zespołów wieńcowych. Należy jednak pamiętać o potencjalnym zwiększonym ryzyku krwawienia, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oraz u osób w podeszłym wieku.^{25 26}