Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Efawirenz

Badania przedkliniczne efawirenzu wykazały brak mutagenności i klastogenności oraz odwracalne zmiany w układzie wątrobowo-żółciowym u małp cynomolgus przy dawkach powodujących około 2-krotnie wyższą AUC niż u ludzi. Zaobserwowano przemijające drgawki przy ekspozycji 4-13-krotnie wyższej niż kliniczna, co sugeruje potencjalnie odwracalny wpływ na OUN. W badaniach rakotwórczości stwierdzono zwiększoną częstość nowotworów wątroby i płuc u samic myszy, natomiast u szczurów i samców myszy wyniki były negatywne. Efawirenz wykazywał działanie embriotoksyczne u szczurów (resorpcja płodu) oraz powodował istotne wady rozwojowe u 3 z 20 płodów małp cynomolgus przy ekspozycji porównywalnej do klinicznej, co budzi obawy dotyczące stosowania u kobiet w ciąży. Kombinacja efawirenzu z emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem nie nasilała toksyczności w badaniach do 1 miesiąca.

  1. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania efawirenzu
    1. Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym
    2. Badania genotoksyczności
    3. Badania rakotwórczości
    4. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję
    5. Wyniki badań na kombinacjach z innymi substancjami
  2. Przedkliniczne dane bezpieczeństwa emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu
    1. Emtrycytabina – badania przedkliniczne
    2. Tenofowir dizoproksyl – badania przedkliniczne
    3. Kolejne rozdziały

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania efawirenzu

Badania przedkliniczne nad efawirenzem dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji aktywnej. Niekliniczne farmakologiczne badania bezpieczeństwa stosowania efawirenzu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka, co stanowi podstawę do jego stosowania w praktyce klinicznej.123

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano istotne zmiany w układzie wątrobowo-żółciowym. U małp cynomolgus, które otrzymywały efawirenz przez okres ≥1 roku w dawce powodującej około dwukrotnie większą średnią wartość AUC niż dawki zalecane u ludzi, stwierdzono przerost dróg żółciowych. Istotnym jest, że po zaprzestaniu podawania leku zmiany te cofały się, co wskazuje na odwracalność tego efektu.123

U szczurów natomiast odnotowano zwłóknienie dróg żółciowych, co może wskazywać na różnice międzygatunkowe w odpowiedzi na efawirenz.123

W badaniach długoterminowych u niektórych małp otrzymujących efawirenz przez okres ≥1 roku obserwowano przemijające drgawki. Efekt ten występował przy dawkach powodujących stężenia leku w osoczu (mierzone jako AUC) od 4 do 13 razy większe niż u ludzi otrzymujących zalecane dawki. Przejściowy charakter tych drgawek wskazuje na potencjalnie odwracalny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy.123

Badania genotoksyczności

Konwencjonalne badania genotoksyczności efawirenzu nie wykazały działania mutagennego ani klastogennego. Oznacza to, że substancja nie powoduje uszkodzeń materiału genetycznego na poziomie mutacji genowych ani aberracji chromosomowych, co jest istotnym czynnikiem w ocenie bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.123

Badania rakotwórczości

Badania właściwości rakotwórczych efawirenzu wykazały zwiększoną częstość występowania nowotworów wątroby i płuc, jednakże jedynie u samic myszy, natomiast nie u samców. Mechanizm powstawania tych guzów nie został jednoznacznie wyjaśniony, co utrudnia ocenę potencjalnego ryzyka dla ludzi.123

W badaniach rakotwórczości przeprowadzonych na samcach myszy oraz samcach i samicach szczurów uzyskano wyniki negatywne, co może wskazywać na specyficzną wrażliwość samic myszy na onkogenne działanie efawirenzu.123

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej efawirenz powodował resorpcję płodu u szczurów, co wskazuje na potencjalne działanie embriobójcze. Jest to istotna informacja w kontekście stosowania leku u kobiet w ciąży.123

Nie zaobserwowano wad rozwojowych u płodów szczurów i królików otrzymujących efawirenz, co jest istotną informacją wskazującą na brak teratogennego działania substancji u tych gatunków zwierząt.123

Jednakże istotne wady rozwojowe zaobserwowano u 3 z 20 płodów lub noworodków małp cynomolgus, które otrzymywały efawirenz w dawkach dających stężenia w osoczu podobne do obserwowanych u ludzi. U jednego płodu stwierdzono bezmózgowie i jednostronny wrodzony brak oka z wtórnym powiększeniem języka, u drugiego mikroftalmię (zmniejszone gałki oczne), a u trzeciego rozszczep podniebienia. Obserwacje te budzą niepokój, gdyż wystąpiły przy ekspozycji porównywalnej do klinicznej.123

Wyniki badań na kombinacjach z innymi substancjami

Badania dotyczące genotoksyczności i toksyczności po podaniu wielokrotnym skojarzenia efawirenzu z emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem, trwające miesiąc lub krócej, nie wykazały nasilania się działania toksycznego w porównaniu z badaniami poszczególnych substancji czynnych. To istotna informacja potwierdzająca bezpieczeństwo stosowania tych substancji w kombinacji, co jest powszechną praktyką w terapii przeciwretrowirusowej.123

Przedkliniczne dane bezpieczeństwa emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu

Dla pełnego obrazu bezpieczeństwa substancji stosowanych w skojarzeniu z efawirenzem, istotne są również wyniki badań przedklinicznych dotyczących emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu.

Emtrycytabina – badania przedkliniczne

Dane niekliniczne dotyczące emtrycytabiny, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki te potwierdzają korzystny profil bezpieczeństwa emtrycytabiny w badaniach przedklinicznych.123

Tenofowir dizoproksyl – badania przedkliniczne

Niekliniczne badania farmakologiczne bezpieczeństwa tenofowiru dizoproksylu również nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Jednakże w przeciwieństwie do emtrycytabiny, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym tenofowiru dizoproksylu ujawniły specyficzne efekty toksyczne.123

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach, przy narażeniu większym lub równym narażeniu występującemu w warunkach klinicznych, zaobserwowano:123

1

Toksyczne oddziaływanie na kościec u młodych dorosłych szczurów i psów występowało przy narażeniu co najmniej 5-krotnie większym od narażenia u dzieci, młodzieży lub dorosłych pacjentów. U młodocianych zakażonych małp toksyczne oddziaływanie na kościec obserwowano przy bardzo dużym narażeniu po podaniu podskórnym (co najmniej 40-krotnie większym od narażenia u pacjentów).123

Wyniki uzyskane w badaniach na szczurach i małpach wskazywały na mające związek z lekiem zmniejszenie wchłaniania fosforanów w jelicie cienkim, co mogło prowadzić do wtórnego zmniejszenia gęstości mineralnej kości (BMD).123

Genotoksyczność tenofowiru dizoproksylu

W badaniach genotoksyczności tenofowiru dizoproksylu uzyskano następujące wyniki:123

  • Dodatni wynik w teście in vitro na chłoniaku mysim
  • Niejednoznaczne wyniki w jednym ze szczepów zastosowanych w teście Amesa
  • Słabo dodatnie wyniki w teście spontanicznej syntezy DNA (UDS) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczurzych
  • Ujemny wynik w analizie in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy

1

Rakotwórczość tenofowiru dizoproksylu

Badania rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzone na szczurach i myszach, wykazały jedynie nieliczne przypadki guzów dwunastnicy po zastosowaniu skrajnie dużej dawki u myszy. Eksperci oceniają, że prawdopodobieństwo znaczenia klinicznego tych guzów dla ludzi jest małe.123

Toksyczność reprodukcyjna tenofowiru dizoproksylu

Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach, nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani na parametry płodu. Jednakże tenofowir dizoproksyl zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniach toksyczności około- i poporodowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki.123

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

  1. 12.04.2026
  2. www.leksykon.com.pl