Właściwości farmakokinetyczne
Efawirenz

Właściwości farmakokinetyczne efawirenzu

Efawirenz jest substancją czynną o szczególnych właściwościach farmakokinetycznych, charakteryzującą się długim okresem półtrwania i złożonym metabolizmem. Badania właściwości farmakokinetycznych efawirenzu w składzie produktów złożonych zawierających emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl wykazują biorównoważność z preparatami zawierającymi pojedyncze substancje podawane oddzielnie.¹

Wchłanianie i biodostępność

Efawirenz po podaniu doustnym wchłania się stosunkowo wolno, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu 5 godzin po podaniu. Stan stacjonarny uzyskiwany jest po 6-7 dniach regularnego podawania leku. U pacjentów zakażonych HIV, otrzymujących efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę, maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosi 12,9 ± 3,7 μM (średnia ± odchylenie standardowe, 29% współczynnik wariancji), minimalne stężenie (Cmin) w stanie stacjonarnym wynosi 5,6 ± 3,2 μM (57%), a pole pod krzywą stężenia (AUC) 184 ± 73 µM × h (40%).²³

Badania biorównoważności preparatów złożonych z efawirenzem wykazały, że przy podaniu na czczo wartości parametrów farmakokinetycznych są porównywalne. W badaniu GS-US-177-0105 wykazano, że wartości Cmax efawirenzu z preparatu złożonego wyniosły 2264,3 ng/ml (26,8% CV), zaś dla produktu referencyjnego 2308,6 ng/ml (30,3% CV), co daje stosunek średnich geometrycznych (GMR) 98,79% (90% CI: 92,28-105,76%).⁴⁵

Wpływ pokarmu

Istotnym aspektem farmakokinetyki efawirenzu jest jego zależność od przyjmowanych pokarmów. Podawanie efawirenzu z posiłkiem bogatotłuszczowym znacząco zwiększa ekspozycję na substancję czynną. W badaniach wykazano, że podanie kapsułki efawirenzu z posiłkiem bogatotłuszczowym zwiększało średnią wartość AUC o 28%, a Cmax aż o 79% w porównaniu do podania na czczo.⁶⁷

Ze względu na powyższe interakcje, produkty lecznicze zawierające efawirenz w połączeniu z emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem zaleca się przyjmować na czczo, aby uniknąć zwiększonego narażenia na efawirenz, które może prowadzić do nasilenia objawów niepożądanych.⁸⁹

Dystrybucja

Efawirenz charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%. Wiąże się on przede wszystkim z albuminami. ^{99%), przede wszystkim z albuminami.”>1099%) z białkami osocza, głównie z albuminami.”>11} Ten wysoki stopień wiązania z białkami ma znaczenie dla farmakokinetyki substancji i potencjalnych interakcji z innymi lekami.

Metabolizm

Efawirenz podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, głównie za pośrednictwem układu enzymów cytochromu P450. Badania in vitro oraz badania u ludzi wykazały, że efawirenz jest metabolizowany przede wszystkim do pochodnych hydroksylowanych, które następnie ulegają glukuronidacji.¹²¹³

Głównymi izoenzymami odpowiedzialnymi za metabolizm efawirenzu są CYP3A4 i CYP2B6. W badaniach in vitro wykazano, że efawirenz hamuje izoenzymy CYP2C9, 2C19 oraz 3A4, ale nie hamuje CYP2E1, a CYP2D6 i CYP1A2 hamuje tylko w stężeniach znacznie przekraczających stężenia terapeutyczne.¹⁴¹⁵

Istotną cechą efawirenzu jest jego zdolność do autoindukcji własnego metabolizmu przez aktywację enzymów CYP3A4 i CYP2B6, co prowadzi do szybszej eliminacji leku po wielokrotnym podaniu. U niezakażonych ochotników wielokrotne podawanie dawek efawirenzu 200-400 mg na dobę prowadziło do mniejszej kumulacji leku (o 22% do 42%) i skrócenia końcowego okresu półtrwania z 52-76 godzin (po podaniu pojedynczej dawki) do 40-55 godzin.¹⁶¹⁷

Ważną kwestią z klinicznego punktu widzenia jest również indukcja przez efawirenz enzymu UGT1A1, co może wpływać na metabolizm innych leków będących substratami tego enzymu, np. raltegrawiru.¹⁸¹⁹

Istotnym aspektem jest również zmienność genetyczna w metabolizmie efawirenzu. U pacjentów z homozygotycznym wariantem G516T izoenzymu CYP2B6 obserwuje się zwiększone stężenie efawirenzu w osoczu, co może potencjalnie zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.²⁰²¹

Eliminacja

Efawirenz charakteryzuje się długim okresem półtrwania, co jest korzystne z punktu widzenia stosowania go raz na dobę. Po podaniu pojedynczej dawki okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 52-76 godzin, zaś po dawkach wielokrotnych 40-55 godzin (ze względu na autoindukcję metabolizmu).²²²³

Efawirenz jest wydalany głównie w postaci metabolitów, a tylko niewielka część dawki (<1%) jest eliminowana z moczem w postaci niezmienionej. W moczu odzyskuje się około 14-34% dawki efawirenzu znakowanego radioaktywnie.²⁴²⁵

Farmakokinetyka efawirenzu w szczególnych grupach pacjentów

Wiek

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych efawirenzu u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat).²⁶²⁷

Płeć

Ograniczone dane sugerują, że narażenie na efawirenz może być większe u kobiet niż u mężczyzn, jednak nie zaobserwowano, aby kobiety gorzej tolerowały leczenie.²⁸²⁹

Pochodzenie etniczne

Wykazano, że pacjenci pochodzący z Azji i wysp Pacyfiku mogą mieć zwiększone narażenie na efawirenz, jednakże nie ma dowodów na to, aby gorzej tolerowali leczenie.³⁰³¹

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki produktów złożonych zawierających efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 18 lat.³²³³

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka efawirenzu nie była specjalnie badana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednakże, biorąc pod uwagę fakt, że mniej niż 1% dawki efawirenzu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, wpływ zaburzeń czynności nerek na jego farmakokinetykę jest prawdopodobnie minimalny.³⁴³⁵

Należy jednak pamiętać, że produkty złożone zawierające efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl nie są zalecane u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min), ze względu na konieczność dostosowania dawki emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, czego nie można osiągnąć stosując tabletki złożone.<sup data-drug="Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 36<sup data-drug="Padviram" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie zaleca się stosowania produktu Padviram u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 37

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne efawirenzu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały istotne zmiany w jego farmakokinetyce, zależne od stopnia tych zaburzeń. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha-Turcotte’a) okres półtrwania efawirenzu był dwukrotnie dłuższy, co wskazuje na możliwość znacznego zwiększenia kumulacji leku.³⁸³⁹

W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a) nie zaobserwowano znaczących zmian w farmakokinetyce efawirenzu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.⁴⁰⁴¹

Ze względu na brak wystarczających danych nie można jednoznacznie określić wpływu umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę efawirenzu. Produkty złożone zawierające efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl nie są zalecane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i są przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby.⁴²⁴³

Porównanie parametrów farmakokinetycznych efawirenzu z badania biorównoważności

Poniższa tabela przedstawia dane farmakokinetyczne z badania biorównoważności GS-US-177-0105 dla efawirenzu podawanego w postaci tabletki złożonej oraz jako oddzielny preparat:

⁴⁴⁴⁵

Wartości podane w nawiasach to współczynnik wariancji wyrażony w procentach (%CV). GMR oznacza stosunek średnich geometrycznych, CI – przedział ufności. Tabletka złożona to produkt zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, zaś preparat referencyjny to oddzielnie podawane tabletki efawirenzu 600 mg, kapsułki emtrycytabiny 200 mg i tabletki tenofowiru dizoproksylu 245 mg.

Kluczowe aspekty farmakokinetyki efawirenzu

Efawirenz charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które mają istotne znaczenie kliniczne:

• Długi okres półtrwania (52-76 godzin po dawce pojedynczej, 40-55 godzin po dawkach wielokrotnych), pozwalający na stosowanie raz na dobę⁴⁶
• Maksymalne stężenie osiągane po około 5 godzinach od podania⁴⁷
• Stan stacjonarny osiągany po 6-7 dniach regularnego stosowania⁴⁸
• Wysokie wiązanie z białkami osocza (>99%), głównie z albuminą^{99%) z białkami osocza, głównie z albuminami.”>49}
• Znaczący wpływ pokarmu, szczególnie bogatotłuszczowego, na farmakokinetykę – zwiększenie AUC o 28% i Cmax o 79%⁵⁰
• Autoindukcja metabolizmu poprzez aktywację enzymów CYP3A4 i CYP2B6⁵¹
• Intensywny metabolizm wątrobowy, głównie przez enzymy CYP3A4 i CYP2B6⁵²
• Eliminacja głównie w formie metabolitów, z minimalnym wydalaniem (<1%) w postaci niezmienionej przez nerki⁵³
• Wpływ polimorfizmu genetycznego CYP2B6 (wariant G516T) na zwiększone stężenie leku w osoczu⁵⁴

Wszystkie te właściwości mają istotne znaczenie dla praktyki klinicznej, determinując schemat dawkowania (raz na dobę), zalecenia odnośnie przyjmowania leku (na czczo), możliwe interakcje z innymi lekami oraz konieczność monitorowania pacjentów pod kątem działań niepożądanych, szczególnie u osób z zaburzeniami czynności wątroby i z określonymi wariantami genetycznymi.