Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Dydrogesteron

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania dydrogesteronu

Przed rozpoczęciem leczenia dydrogesteronem konieczne jest wyjaśnienie etiologii nieprawidłowych krwawień z pochwy. W początkowym okresie terapii mogą wystąpić krwawienia i plamienia. Jeśli pojawią się one po dłuższym czasie stosowania leczenia lub utrzymują po jego przerwaniu, należy przeprowadzić diagnostykę w celu ustalenia przyczyny, włącznie z biopsją błony śluzowej macicy dla wykluczenia nowotworu złośliwego.¹

Stany wymagające ścisłej obserwacji

Pacjentka powinna być poddawana ścisłej obserwacji, jeżeli występują u niej, występowały w przeszłości lub uległy nasileniu w trakcie ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, jakiekolwiek z poniższych stanów chorobowych. Podczas leczenia dydrogesteronem może dojść do nawrotu lub pogorszenia następujących stanów, które mogą wymagać przerwania terapii:²

• porfiria
• depresja
• nieprawidłowe wartości wyników prób czynnościowych wątroby z powodu ostrej lub przewlekłej choroby wątroby

³

Dodatkowo, przy stosowaniu produktu Femoston mini, pacjentka powinna być obserwowana szczególnie starannie, jeśli występują, występowały w przeszłości lub ulegały pogorszeniu w okresie ciąży albo prowadzonej wcześniej terapii hormonalnej następujące stany:⁴

• mięśniaki gładkie (włókniakomięśniaki macicy) lub endometrioza
• czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych
• czynniki ryzyka rozwoju nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych w pierwszym stopniu pokrewieństwa
• nadciśnienie tętnicze
• choroby wątroby (np. gruczolak wątroby)
• cukrzyca ze zmianami lub bez zmian naczyniowych
• kamica żółciowa
• migrena lub ciężkie bóle głowy
• toczeń rumieniowaty układowy
• rozrost endometrium w wywiadzie
• padaczka
• astma
• otoskleroza
• oponiak

⁵

Specjalne ostrzeżenia przy stosowaniu dydrogesteronu z estrogenem

Poniższe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą przypadku stosowania dydrogesteronu w skojarzeniu z estrogenem w czasie hormonalnej terapii zastępczej (HTZ). Należy zapoznać się również z ostrzeżeniami i środkami ostrożności zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego estrogen.⁶

Rozpoczęcie i kontynuacja HTZ

HTZ w leczeniu objawów związanych z menopauzą powinna być rozpoczynana jedynie wtedy, gdy objawy te powodują pogorszenie jakości życia. Zawsze należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związanego z leczeniem. Oceny takiej powinno dokonywać się przynajmniej raz w roku, a terapia powinna być kontynuowana, tak długo, jak długo korzyści przeważają nad ryzykiem.^{7 8}

Dane dotyczące ryzyka związanego z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak ze względu na niskie ryzyko bezwzględne u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka w tej grupie pacjentek może być korzystniejszy niż u starszych kobiet.^{9 10}

Badanie lekarskie i obserwacja

Przed pierwszorazowym lub ponownym zastosowaniem HTZ należy przeprowadzić dokładny wywiad dotyczący pacjentki oraz jej rodziny. Wskazane jest wykonanie badania przedmiotowego (w tym narządów miednicy i piersi) w celu zidentyfikowania przeciwwskazań lub stanów wymagających zachowania szczególnej ostrożności.^{11 12}

W trakcie leczenia zaleca się przeprowadzanie badań okresowych, których częstość powinna być uzależniona od indywidualnych potrzeb pacjentki. Pacjentki powinny być poinformowane o konieczności zgłoszenia lekarzowi lub pielęgniarce wszelkich zaobserwowanych przez nie zmian w obrębie piersi.^{13 14}

Badania diagnostyczne, w tym odpowiednie badania obrazowe np. mammografia, powinny być wykonywane zgodnie z aktualnie obowiązującymi zasadami dotyczącymi badań przesiewowych, z uwzględnieniem indywidualnych potrzeb klinicznych pacjentki.^{15 16}

Ryzyko HTZ przy stosowaniu dydrogesteronu z estrogenem

Rozrost i rak błony śluzowej macicy

U kobiet z zachowaną macicą wzrasta ryzyko rozrostu i rozwoju raka błony śluzowej macicy, gdy długotrwale są stosowane same estrogeny. U tych pacjentek cykliczne dodanie progestagenu takiego jak dydrogesteron przez co najmniej 12 dni w miesiącu, w cyklu 28-dniowym, lub terapia metodą ciągłą złożoną estrogenem z progestagenem może zapobiec zwiększeniu ryzyka wystąpienia raka endometrium.¹⁷

Rak piersi

Wszystkie dane potwierdzają zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet przyjmujących HTZ w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenu lub samego estrogenu, co zależy od czasu trwania terapii.¹⁸

Leczenie skojarzone estrogen-progestagen: Randomizowane, kontrolowane placebo badanie Women’s Health Initiative (WHI) oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych zgodnie potwierdzają zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących skojarzoną estrogenowo-progestagenową HTZ, co uwidacznia się po około 3 (1-4) latach.¹⁹

Wyniki szeroko zakrojonej metaanalizy wykazały, że po zaprzestaniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej.²⁰

HTZ, szczególnie obejmująca skojarzone stosowanie estrogenów i progestagenów, prowadzi do wzrostu gęstości obrazów mammograficznych, co może utrudnić wykrywanie raka piersi metodą radiologiczną.²¹

Nowotwór jajnika

Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów.²²

Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem.²³

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

HTZ wiąże się z 1,3-3 krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo wystąpienia epizodu ŻChZZ jest większe w czasie pierwszego roku stosowania HTZ niż w latach późniejszych.²⁴

U pacjentek ze skłonnością do zakrzepów w wywiadzie ryzyko wystąpienia ŻChZZ jest zwiększone. HTZ może dodatkowo zwiększyć to ryzyko. Dlatego też, HTZ jest przeciwwskazana w tej grupie pacjentek.²⁵

Rozpoznane czynniki ryzyka ŻChZZ obejmują:²⁶

• stosowanie estrogenów
• starszy wiek
• duże operacje chirurgiczne
• przedłużone unieruchomienie
• otyłość (wskaźnik masy ciała > 30 kg/m²)
• ciążę, okres połogu
• toczeń rumieniowaty układowy
• raka

^{30 kg/m2), ciążę, okres połogu, toczeń rumieniowaty układowy i raka.”>27}

Nie ma jednoznacznych ustaleń dotyczących potencjalnego wpływu żylaków na wystąpienie epizodu ŻChZZ.²⁸

U wszystkich pacjentów po operacji chirurgicznej, należy zwrócić szczególną uwagę na profilaktykę ŻChZZ. W przypadku przewidywanego przedłużonego unieruchomienia po zabiegu operacyjnym zaleca się odstawienie HTZ na cztery do sześciu tygodni wcześniej. Leczenie można wznowić po powrocie pacjentki do pełnej aktywności ruchowej.²⁹

U pacjentek bez ŻChZZ w wywiadzie, u których wystąpiły przypadki zakrzepicy w młodym wieku u krewnych w pierwszej linii pokrewieństwa można zaproponować badania przesiewowe po dokładnym przedstawieniu ich ograniczeń (badania przesiewowe wykrywają tylko pewien odsetek zaburzeń zakrzepowych). HTZ jest przeciwwskazana, jeśli zaburzenia zakrzepowe, które spowodowały zakrzepicę zostaną stwierdzone wśród członków najbliższej rodziny lub zaburzenie zostało sklasyfikowane jako ciężkie (np. niedobór antytrombiny, białka S, białka C lub kombinacja tych zaburzeń).³⁰

U kobiet stosujących przewlekle leczenie przeciwzakrzepowe należy szczególnie dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed włączeniem HTZ.³¹

W przypadku wystąpienia ŻChZZ po rozpoczęciu leczenia HTZ należy przerwać przyjmowanie produktu leczniczego. Należy poinformować pacjentkę o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem po stwierdzeniu potencjalnych objawów ŻChZZ (np. bolesnego obrzęku nóg, nagłego bólu w klatce piersiowej, duszności).³²

Choroba niedokrwienna serca

Randomizowane, kontrolowane badania nie potwierdziły ochronnego wpływu stosowania HTZ złożonej (z zastosowaniem estrogenu i progestagenu) oraz samym estrogenem na zmniejszenie ryzyka zawału mięśnia sercowego u kobiet z lub bez współistniejącej choroby niedokrwiennej serca.³³

Leczenie skojarzone estrogenem z progestagenem: względne ryzyko choroby niedokrwiennej serca w czasie stosowania HTZ estrogenem w skojarzeniu z progestagenem jest nieznacznie zwiększone. Początkowe bezwzględne ryzyko choroby niedokrwiennej serca jest silnie zależne od wieku. Liczba nowych przypadków wystąpienia choroby niedokrwiennej serca z powodu stosowania estrogenów z progestagenami jest bardzo mała u zdrowych kobiet zbliżających się do menopauzy, ale wzrasta wraz z wiekiem.³⁴

Niedokrwienny udar mózgu

Leczenie skojarzone estrogenem z progestagenem i samym estrogenem jest związane z maksymalnie 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Ryzyko względne nie zmienia się wraz z wiekiem lub z upływem czasu od menopauzy. Jednakże, w związku z tym, że początkowe ryzyko wystąpienia udaru jest silnie zależne od wieku, ryzyko całkowite udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ wzrośnie wraz z wiekiem.³⁵

Substancje pomocnicze

Produkty lecznicze zawierające dydrogesteron (Duphaston, Femoston, Femoston conti, Femoston mini) zawierają laktozę jednowodną. Nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁶