Właściwości farmakokinetyczne
Difenhydramina

Właściwości farmakokinetyczne difenhydraminy

Difenhydramina to substancja aktywna o właściwościach przeciwhistaminowych pierwszej generacji, która wykazuje szczególne profile farmakokinetyczne w zależności od drogi podania. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych tego związku.

Wchłanianie

Difenhydramina charakteryzuje się dobrą absorpcją z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Wchłanianie zachodzi szybko i jest prawie całkowite, z początkiem działania terapeutycznego obserwowanym już po 15-30 minutach od podania.¹ Maksymalne stężenie substancji w osoczu jest osiągane w ciągu 1-4 godzin po podaniu doustnym, przy czym najczęściej obserwowany przedział czasowy to 1-2 godziny.^{2 3}

W przypadku aplikacji miejscowej, difenhydramina wchłania się szybko przez skórę i osiąga wyższe stężenie w tkankach miejscowych niż w surowicy.⁴ Natomiast przy podaniu ocznym lub donosowym, wystąpienie ogólnoustrojowych działań difenhydraminy jest bardzo mało prawdopodobne.^{5 6}

Istotne jest, że difenhydramina podlega znaczącemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, w wyniku czego tylko 40-60% podanej doustnie dawki dociera do krążenia ogólnego w postaci niezmienionej substancji.^{7 8}

Dystrybucja

Po wchłonięciu, difenhydramina jest szybko rozprowadzana po całym organizmie.^{9 10} Substancja ta charakteryzuje się znacznym powinowactwem do białek osocza, wiążąc się z nimi w zakresie 76-85%.^{11 12 13} Warto zauważyć, że u pacjentów z marskością wątroby to wiązanie może być zmniejszone o około 15%.¹⁴

Objętość dystrybucji difenhydraminy wynosi od 3 do 7 dm³/kg masy ciała, co wskazuje na rozległą dystrybucję do tkanek.^{15 16} Kluczową cechą farmakokinetyczną difenhydraminy jest zdolność do swobodnego przenikania przez barierę krew-mózg, co bezpośrednio związane jest z jej działaniem nasennym i uspokajającym.¹⁷

Maksymalne działanie uspokajające difenhydraminy obserwuje się w ciągu 1-3 godzin od podania pojedynczej dawki i jest ono dodatnio skorelowane ze stężeniem leku w osoczu.^{18 19 20}

Metabolizm

Metabolizm difenhydraminy odbywa się głównie w wątrobie i jest ściśle zależny od przyjętej dawki.^{21 22} Mniej więcej 50% difenhydraminy ulega przemianom w wątrobie podczas pierwszego przejścia, przekształcając się w nieaktywny metabolit difenylometan.^{23 24}

Difenhydramina jest szybko i prawie całkowicie metabolizowana.^{25 26 27} Głównym produktem przemiany metabolicznej jest kwas difenylometoksyoctowy, ponadto substancja podlega także procesowi dealkilacji.²⁸

Podczas długotrwałego stosowania difenhydraminy w dawce 4×50 mg na dobę przez ponad 10 dni, w moczu można wykryć również inne nieaktywne metabolity, takie jak: N,N-metylodifenhydramina, N,N-demetylodifenhydramina, N-demetylodifenhydramina oraz monodesmetylodifenhydramina.^{29 30}

W metabolizmie difenhydraminy uczestniczy wiele enzymów cytochromu P450, przy czym największą aktywność wykazuje izoenzym CYP2D6. Co istotne, sama difenhydramina może konkurencyjnie hamować aktywność tego enzymu, co może prowadzić do interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez CYP2D6.^{31 32}

Eliminacja

Difenhydramina i jej metabolity są wydalane głównie z moczem.³³ Metabolity te są uprzednio sprzęgane z glicyną i glutaminą.^{34 35 36}

Jedynie około 1% pojedynczej dawki difenhydraminy jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.^{37 38 39}

Okres półtrwania difenhydraminy wynosi od 4 do 8 godzin, natomiast dla jej metabolitów jest dłuższy i waha się w przedziale 8-10 godzin.^{40 41} Inne źródła podają, że okres półtrwania w fazie eliminacji może wynosić od 2,4 do 9,3 godziny u zdrowych osób dorosłych.^{42 43 44 45}

Istotne z klinicznego punktu widzenia jest to, że końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji jest przedłużony u pacjentów z marskością wątroby oraz u osób w podeszłym wieku.^{46 47 48}

Klirens osoczowy difenhydraminy obejmuje zakres 600-1300 ml/min, co potwierdza, że substancja ta jest efektywnie usuwana z organizmu.⁴⁹

^{50 51 52 53 54}

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się istotne zmiany w profilu farmakokinetycznym difenhydraminy. Wartość wiązania z białkami osocza jest obniżona o około 15% w porównaniu z osobami zdrowymi.⁵⁵ Ponadto, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji jest znacząco wydłużony u tych pacjentów.^{56 57 58} Te zmiany mogą prowadzić do zwiększonej biodostępności leku i wymagać modyfikacji dawkowania.

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania zarówno difenhydraminy, jak i jej metabolitów.^{59 60} Podobnie jak w przypadku pacjentów z niewydolnością wątroby, końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji jest przedłużony u osób starszych.^{61 62} Jest to istotna informacja kliniczna, która powinna być uwzględniana przy ustalaniu dawkowania difenhydraminy w tej grupie pacjentów.

Dzieci

Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania difenhydraminy u dzieci, zwłaszcza w przypadku podania miejscowego. Po aplikacji na błony śluzowe u małych dzieci istnieje większe ryzyko wystąpienia reakcji ogólnoustrojowych w porównaniu z osobami dorosłymi.^{63 64} Choć nie przedstawiono szczegółowych danych farmakokinetycznych dla populacji pediatrycznej, należy uwzględnić potencjalnie zmieniony profil metabolizmu i eliminacji u dzieci.