Właściwości farmakokinetyczne
Deksmedetomidyna

Właściwości farmakokinetyczne deksmedetomidyny

Farmakokinetykę deksmedetomidyny oceniano zarówno po krótkotrwałym podaniu dożylnym u zdrowych ochotników, jak i po długotrwałym podawaniu u pacjentów oddziału intensywnej terapii (OIT). Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych tej substancji.^{1 2}

Model dystrybucji

Deksmedetomidyna charakteryzuje się dwukompartmentowym modelem dostępności. U zdrowych ochotników substancja wykazuje szybką fazę dystrybucji z centralnym okresem półtrwania (t_1/2α) wynoszącym około 6 minut. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t_1/2) wynosi przeciętnie od 1,9 do 2,5 godziny (min 1,35 h, max 3,68 h).^{3 4}

Średnia szacowana objętość dystrybucji (Vss) w stanie stacjonarnym wynosi od 1,16 do 2,16 l/kg (90 do 151 litrów). Klirens osoczowy (Cl) osiąga średnią wartość około 0,46 do 0,73 l/godz./kg (35,7 do 51,1 l/godz.). Warto zauważyć, że średnia masa ciała związana z tymi parametrami farmakokinetycznymi wynosiła szacunkowo 69 kg.^{5 6}

Farmakokinetyka w populacji OIOM

Farmakokinetyka deksmedetomidyny w osoczu jest podobna w populacji pacjentów oddziału intensywnej opieki medycznej po infuzji trwającej ponad 24 godziny. Szacunkowe parametry farmakokinetyczne u tych pacjentów to: okres półtrwania (t_1/2) około 1,5 godziny, objętość dystrybucji (Vss) około 93 litry oraz klirens (Cl) około 43 l/godz.^{24 godziny. Szacunkowe parametry farmakokinetyczne są następujące: t1/2 w przybliżeniu 1,5 godziny, Vss w przybliżeniu 93 litry, a Cl w przybliżeniu 43 l/godz.”>7 24 godzin. Szacunkowe parametry farmakokinetyczne są następujące: t1/2 w przybliżeniu 1,5 godziny, Vss w przybliżeniu 93 litry, a Cl w przybliżeniu 43 l/h.”>8}

Liniowy charakter farmakokinetyki

Farmakokinetyka deksmedetomidyny wykazuje charakter liniowy w zakresie dawkowania od 0,2 do 1,4 μg/kg/godz. Ponadto, substancja nie ulega kumulacji w przypadku leczenia trwającego do 14 dni.^{9 10}

Wiązanie z białkami osocza

Deksmedetomidyna wiąże się w znacznym stopniu (94%) z białkami osocza. Wiązanie to pozostaje stałe w zakresie stężeń od 0,85 do 85 ng/ml. Substancja wiąże się zarówno z albuminą ludzkiej surowicy, jak i z kwaśną alfa-1-glikoproteiną, przy czym albumina surowicy stanowi główne białko wiążące deksmedetomidynę w osoczu.^{11 12}

Metabolizm

Deksmedetomidyna podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie. Zidentyfikowano trzy główne typy początkowych reakcji metabolicznych:^{13 14}

• bezpośrednia N-koniugacja z kwasem glukuronowym
• bezpośrednia N-metylacja
• oksydacja katalizowana przez cytochrom P450^{15 16}

Najliczniej występującymi metabolitami deksmedetomidyny w krążeniu są dwa izomeryczne N-glukuronidy. Innym znaczącym metabolitem jest 3-hydroksy-N-metylo-O-glukuronid deksmedetomidyny (metabolit H-1).^{17 18}

Cytochrom P-450 katalizuje powstawanie dwóch mniej znaczących krążących metabolitów:¹⁹

• 3-hydroksymetylo-deksmedetomidyna (powstająca w procesie hydroksylacji w 3 grupie metylowej deksmedetomidyny)
• metabolit H-3 (powstający w wyniku utleniania w pierścieniu imidazolu)^{20 21}

Dostępne dane wskazują, że w powstawaniu utlenianych metabolitów pośredniczy kilka izoform cytochromu P450, w tym CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 i CYP2C19. Co istotne, wszystkie metabolity deksmedetomidyny wykazują aktywność nieistotną farmakologicznie.^{22 23}

Eliminacja

Po podaniu dożylnym znakowanej radiologicznie deksmedetomidyny, średnio 95% radioaktywności odzyskano w moczu, a 4% w kale po 9 dniach od podania. Główne metabolity występujące w moczu to:^{24 25}

• dwa izomerowe N-glukuronidy (stanowiące razem około 34% dawki)
• 3-hydroksy-N-metylo-O-glukuronid deksmedetomidyny (stanowiący 14,51% dawki)^{26 27}

Mniej znaczące metabolity, takie jak kwas karboksylowy deksmedetomidyny, 3-hydroksymetylo-deksmedetomidyna i jej O-glukuronid, stanowią indywidualnie od 1,11% do 7,66% dawki. Co warte podkreślenia, mniej niż 1% substancji czynnej jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Ponadto, około 28% metabolitów w moczu stanowią niezidentyfikowane, mniej istotne metabolity.^{28 29}

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ płci i wieku

Nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce deksmedetomidyny w zależności od płci czy wieku pacjentów.^{30 31}

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wiązanie deksmedetomidyny z białkami osocza jest zmniejszone w porównaniu do zdrowych ochotników. Średni odsetek wolnej, niezwiązanej deksmedetomidyny w osoczu waha się od 8,5% u zdrowych ochotników do 17,9% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby.^{32 33}

Badania wykazały, że osoby z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby (klasyfikacja Child-Pugh klasa A, B lub C) wykazują mniejszy klirens wątrobowy deksmedetomidyny oraz wydłużony okres półtrwania (t_1/2) w osoczu. Średnie wartości klirensu niezwiązanej deksmedetomidyny w osoczu u pacjentów z zaburzeniami wątroby wynosiły:^{34 35}

• 59% wartości obserwowanej u zdrowych ochotników dla łagodnych zaburzeń czynności wątroby
• 51% wartości obserwowanej u zdrowych ochotników dla umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby
• 32% wartości obserwowanej u zdrowych ochotników dla ciężkich zaburzeń czynności wątroby

Czas półtrwania (t_1/2) deksmedetomidyny był wydłużony u pacjentów z zaburzeniami wątroby i wynosił:^{36 37}

• 3,9 godziny dla pacjentów z łagodnymi zaburzeniami
• 5,4 godziny dla pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami
• 7,4 godziny dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami

Z uwagi na te zmiany parametrów farmakokinetycznych, mimo że deksmedetomidyna jest podawana do uzyskania efektu klinicznego, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne rozważenie zmniejszenia dawki początkowej i/lub podtrzymującej, w zależności od stopnia zaburzeń wątrobowych i odpowiedzi pacjenta na leczenie.^{38 39}

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetyka deksmedetomidyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) nie jest zmieniona w porównaniu do zdrowych ochotników.<sup data-drug="Dexmedetomidine Altan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetyka deksmedetomidyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 40 <sup data-drug="Dexmedetomidine Kalceks" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetyka deksmedetomidyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 41

Dzieci i noworodki

Dane dotyczące pacjentów pediatrycznych, od noworodków (28-44 tydzień ciąży) do dzieci w wieku 17 lat, są ograniczone. Deksmedetomidyna wykazuje podobny okres półtrwania u dzieci w wieku od 1 miesiąca życia do 17 lat jak u dorosłych, natomiast u noworodków poniżej 1 miesiąca życia okres ten wydaje się być dłuższy.^{42 43}

W grupach wiekowych od 1 miesiąca do 6 lat klirens osoczowy (po uwzględnieniu masy ciała) był większy, ale zmniejszał się u starszych dzieci. Klirens osoczowy u noworodków poniżej 1 miesiąca życia był mniejszy (0,9 l/godz./kg) w porównaniu do starszych dzieci, co wynika z fizjologicznej niedojrzałości funkcji metabolicznych.^{44 45}

Parametry farmakokinetyczne w poszczególnych grupach wiekowych

<sup data-drug="Dexmedetomidine Altan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Średnia (95% Cl) Wiek N Cl (1/godz./kg) t1/2 (godz.) poniżej 1 miesiąca: 28, 0,93 (0,76; 1,14), 4,47 (3,81; 5,25) 1 do <6 miesięcy: 14, 1,21 (0,99; 1,48), 2,05 (1,59; 2,65) 6 do <12 miesięcy: 15, 1,11 (0,94; 1,31), 2,01 (1,81; 2,22) 12 do <24 miesięcy: 13, 1,06 (0,87; 1,29), 1,97 (1,62; 2,39) 2 do <6 lat: 26, 1,11 (1,00; 1,23), 1,75 (1,57; 1,96) 6 do 46 <sup data-drug="Dexmedetomidine EVER Pharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Mediana (95% Cl) Wiek N Cl (1/h/kg) t1/2 (h) poniżej 1 miesiąca 28 0,93 (0,76; 1,14) 4,47 (3,81; 5,25) 1 do <6 miesięcy 14 1,21 (0,99; 1,48) 2,05 (1,59; 2,65) 6 do <12 miesięcy 15 1,11 (0,94; 1,31) 2,01 (1,81; 2,22) 12 do <24 miesięcy 13 1,06 (0,87; 1,29) 1,97 (1,62; 2,39) 2 do <6 lat 26 1,11 (1,00; 1,23) 1,75 (1,57; 1,96) 6 do 47

Powyższa tabela przedstawia parametry farmakokinetyczne deksmedetomidyny w poszczególnych grupach wiekowych dzieci, z uwzględnieniem klirensu (Cl) i okresu półtrwania (t_1/2). Dane te potwierdzają istotne różnice w metabolizmie substancji w zależności od wieku pediatrycznego pacjenta, co może mieć znaczenie kliniczne przy ustalaniu optymalnych dawek.^{48 49}