Właściwości farmakodynamiczne
Deksmedetomidyna

Właściwości farmakodynamiczne deksmedetomidyny

Deksmedetomidyna to selektywny agonista receptorów alfa-2 o szerokim zakresie właściwości farmakologicznych. Substancja ta należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki psycholeptyczne, Inne leki nasenne i uspokajające (kod ATC: N05CM18).¹²

Mechanizm działania

Działanie deksmedetomidyny opiera się na kilku mechanizmach farmakologicznych. Substancja wywiera działanie sympatolityczne poprzez hamowanie uwalniania noradrenaliny w zakończeniach nerwów współczulnych. Efekt sedacyjny osiągany jest dzięki zmniejszeniu aktywacji miejsca sinawego, jądra podstawnego znajdującego się w pniu mózgu.³

Deksmedetomidyna wykazuje również działanie przeciwbólowe i znieczulające. Wpływ substancji na układ krążenia jest zależny od podanej dawki:⁴

• Przy mniejszej szybkości infuzji przeważają działania ogólnoustrojowe, prowadzące do zmniejszenia częstości skurczów serca i obniżenia ciśnienia krwi⁵
• Po większych dawkach dominuje działanie kurczące obwodowe naczynia krwionośne, prowadzące do zwiększenia oporu naczyniowego w krążeniu ustrojowym i podwyższenia ciśnienia krwi, przy nadal nasilonym efekcie spowolnienia czynności serca⁶

Istotną cechą deksmedetomidyny jest to, że względnie nie powoduje ona hamowania oddychania po podaniu w monoterapii zdrowym ochotnikom.⁷

Skuteczność kliniczna w sedacji dorosłych pacjentów w OIOM

Badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo prowadzone u pacjentów przebywających po zabiegach na Oddziale Intensywnej Opieki Medycznej (OIOM), którzy wcześniej zostali zaintubowani i otrzymywali midazolam lub propofol, wykazały, że deksmedetomidyna znacznie zmniejszała zapotrzebowanie zarówno na doraźny lek uspokajający (midazolam lub propofol), jak i opioidy, podczas sedacji trwającej do 24 godzin.⁸

Większość pacjentów, którzy otrzymali deksmedetomidynę, nie wymagała dodatkowego leku uspokajającego. U pacjentów możliwa była pomyślna ekstubacja bez przerywania infuzji deksmedetomidyny.⁹

W badaniach porównawczych deksmedetomidyna wykazała podobne działanie jak midazolam [współczynnik 1,07; 95% przedział ufności (CI) 0,971, 1,176] i propofol (współczynnik 1,00; 95% CI 0,922, 1,075) w zakresie czasu do osiągnięcia docelowego zakresu sedacji, głównie w populacji pacjentów wymagającej długiej lekkiej lub umiarkowanej sedacji (od 0 do -3 w skali RASS) na oddziale OIOM przez okres do 14 dni.¹⁰

W porównaniu do standardowych środków sedacyjnych, deksmedetomidyna wykazywała następujące korzyści:¹¹

• Skrócenie czasu trwania mechanicznej wentylacji w porównaniu do midazolamu
• Skrócenie czasu do ekstubacji w porównaniu do midazolamu i propofolu
• Łatwiejsze wybudzanie pacjentów, którzy lepiej współpracowali z personelem medycznym
• Lepsza zdolność pacjentów do informowania o ewentualnym odczuwanym bólu

Działania niepożądane dotyczące układu krążenia

U pacjentów, którym podawano deksmedetomidynę, odnotowano odmienne profile działań niepożądanych w porównaniu do standardowych leków sedacyjnych:¹²

• W porównaniu do midazolamu: częstsze niedociśnienie i bradykardia, rzadsza tachykardia
• W porównaniu do propofolu: częstsza tachykardia, podobna częstość występowania niedociśnienia

Wpływ na majaczenie

W badaniach porównawczych wykazano korzystny wpływ deksmedetomidyny na występowanie majaczenia:¹³

• W porównaniu z midazolamem – mniejsze majaczenie mierzone w skali CAM-ICU
• W porównaniu z propofolem – słabsze działania niepożądane związane z majaczeniem

Ryzyko niewystarczającej sedacji

Zwiększone ryzyko niewystarczającej sedacji zaobserwowano u pacjentów, u których trudno było osiągnąć odpowiedni poziom sedacji po zastosowaniu standardowej terapii bezpośrednio przed zamianą leku. Pacjentom, których wycofano z badania ze względu na brak osiągnięcia wystarczającej sedacji, podawano propofol lub midazolam.¹⁴

Wpływ na układ hormonalny

W porównawczym, kontrolowanym badaniu u pacjentów z OIOM z podwójnie ślepą próbą, częstość zahamowania wydzielania kortyzolu u pacjentów leczonych deksmedetomidyną (n=778) wynosiła 0,5% w porównaniu do 0% u pacjentów leczonych midazolamem (n=338) lub propofolem (n=275). Działanie to miało charakter łagodny w 1 przypadku i umiarkowany w 3 przypadkach.¹⁵

Skuteczność kliniczna w sedacji dzieci

Dowody skuteczności deksmedetomidyny u dzieci wykazano w badaniu z kontrolowaną dawką prowadzonym na Oddziale Intensywnej Opieki Medycznej w dużej grupie pacjentów w wieku od 1 miesiąca do ≤17 lat w okresie pooperacyjnym. Około 50% pacjentów leczonych deksmedetomidyną nie wymagało pomocniczego podania midazolamu podczas okresu leczenia wynoszącego [mediana] 20,3 godziny i nie przekraczającego 24 godzin.¹⁶

Należy podkreślić, że dane dotyczące leczenia deksmedetomidyną przez ponad 24 godziny nie są dostępne. Bardzo nieliczne są również dane dotyczące stosowania u noworodków (28-44 tydzień ciąży), które ograniczają się do małych dawek (≤0,2 mcg/kg mc./godz.).¹⁷

Szczególna wrażliwość noworodków

Noworodki mogą być szczególnie wrażliwe na bradykardiogenne działanie deksmedetomidyny w razie występowania hipotermii i w warunkach niewydolności serca kompensowanej przyspieszoną czynnością serca.¹⁸

Skuteczność kliniczna w sedacji proceduralnej/z zachowaniem świadomości

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania deksmedetomidyny podczas sedacji niezaintubowanych pacjentów przed i (lub) podczas zabiegów chirurgicznych i procedur diagnostycznych oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych badaniach klinicznych.¹⁹

Badanie 1: Sedacja podczas zabiegów w znieczuleniu miejscowym lub regionalnym

W tym badaniu pacjenci, poddawani wybranym zabiegom chirurgicznym lub innym procedurom przeprowadzanym w warunkach kontrolowanej opieki anestezjologicznej i otrzymujący znieczulenie miejscowe lub regionalne, byli randomizowani do jednej z trzech grup:²⁰

• Deksmedetomidyna w dawce 1 μg/kg mc. przez 10 minut (n=129)
• Deksmedetomidyna w dawce 0,5 μg/kg mc. przez 10 minut (n=134)
• Placebo (roztwór soli fizjologicznej) (n=63)

Po podaniu dawki nasycającej, pacjenci otrzymywali infuzję podtrzymującą w dawce początkowej 0,6 μg/kg mc./godz., która mogła być dostosowywana w zakresie od 0,2 μg/kg mc./godz. do 1 μg/kg mc./godz.²¹

Wyniki dotyczące skuteczności deksmedetomidyny przedstawiono w poniższej tabeli:²²²³

* Docelowy poziom sedacji w skali Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale ≤4²⁴

Badanie 2: Sedacja podczas intubacji z użyciem laryngoskopu światłowodowego

W drugim badaniu pacjenci, poddawani w warunkach zachowanej świadomości intubacji za pomocą laryngoskopu światłowodowego w znieczuleniu miejscowym, byli randomizowani do:²⁵

• Grupy otrzymującej dawkę wysycającą deksmedetomidyny 1 μg/kg mc. przez 10 minut (n=55), a następnie podtrzymującą infuzję w dawce 0,7 μg/kg mc./godz.
• Grupy otrzymującej placebo (roztwór soli fizjologicznej) (n=50)

Wyniki dotyczące skuteczności deksmedetomidyny w tym badaniu wskazują, że:²⁶

• 53% pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę nie wymagało dodatkowego podania doraźnej dawki midazolamu, w celu osiągnięcia określonego poziomu sedacji (w skali Ramsay Sedation Scale ≥2), w porównaniu do 14% w grupie otrzymującej placebo
• Różnica ryzyka w odsetku pacjentów niewymagających podania doraźnej dawki midazolamu wynosiła 43% (95% CI: 23% – 57%) na korzyść deksmedetomidyny
• Średnia doraźna dawka midazolamu wynosiła 1,1 mg w grupie pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę i 2,8 mg w grupie placebo
• Różnica w doraźnie podawanych dawkach midazolamu wyniosła -1,8 mg (95% CI: -2,7 do -0,86) na korzyść deksmedetomidyny²⁷

Podsumowując, badania spoza OIOM potwierdziły bezpieczeństwo stosowania deksmedetomidyny u pacjentów niezaintubowanych dotchawiczo, pod warunkiem zapewnienia odpowiedniego nadzoru i monitorowania.²⁸²⁹