Właściwości farmakodynamiczne
Dalteparyna sodowa

Właściwości farmakodynamiczne dalteparyny sodowej

Dalteparyna sodowa jest substancją czynną należącą do grupy heparyn drobnocząsteczkowych o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej około 6 000 daltonów. Jest ona pozyskiwana ze śluzówki jelita świńskiego i klasyfikowana w grupie farmakoterapeutycznej leków przeciwzakrzepowych (kod ATC: B01A B04). Mechanizm działania przeciwzakrzepowego dalteparyny sodowej opiera się głównie na jej zdolności do nasilania hamującego działania antytrombiny (AT) na aktywność czynnika Xa oraz trombinę, przy czym wykazuje ona silniejsze działanie hamujące wobec czynnika Xa niż w stosunku do wydłużania czasu krzepnięcia osocza (APTT).¹

Wpływ na hemostazę

Istotną cechą farmakodynamiczną dalteparyny sodowej jest jej słabszy wpływ na czynność płytek krwi i ich adhezję w porównaniu do heparyny niefrakcjonowanej. Dzięki temu dalteparyna wywiera mniejszy wpływ na pierwotną hemostazę, co może przekładać się na lepszy profil bezpieczeństwa w kontekście ryzyka krwawień. Dodatkowo, uważa się, że niektóre przeciwzakrzepowe właściwości dalteparyny sodowej mogą również wynikać z jej wpływu na ścianę naczyń lub układ fibrynolizy, co rozszerza spektrum jej działania przeciwzakrzepowego.²

Skuteczność kliniczna dalteparyny sodowej w badaniach klinicznych

Badanie PREVENT – profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów internistycznych

Randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie ślepe badanie kliniczne PREVENT objęło 3700 pacjentów w ostrym stanie chorobowym wymagających hospitalizacji przez co najmniej 4 dni oraz unieruchomionych w ostatnim czasie (≤3 dni), definiowanych jako pacjenci pozostający w łóżku w ciągu dnia. W badaniu tym wykazano, że stosowanie dalteparyny sodowej (FRAGMIN) zmniejszyło częstość występowania klinicznie istotnych żylnych epizodów zakrzepowo-zatorowych o 45% w porównaniu do placebo. Częstość występowania incydentów obejmujących pierwotny punkt końcowy wynosiła 2,77% w grupie leczonej dalteparyną w porównaniu do 4,96% w grupie placebo (różnica -2,19%, 95% PU: -3,57 do -0,81; p=0,0015). Badanie to dostarczyło przekonujących dowodów na klinicznie istotne zmniejszenie ryzyka wystąpienia zatorowości żylnej u pacjentów internistycznych poddanych profilaktyce dalteparyną sodową.³

Badanie PROTECT – porównanie dalteparyny z heparyną niefrakcjonowaną u pacjentów krytycznie chorych

W dużym, międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu wieloośrodkowym PROTECT (Prophylaxis for Thromboembolism in Critical Care Trial) porównano przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny w dawce 5000 j.m. podawanej raz na dobę z heparyną niefrakcjonowaną w dawce 5000 j.m. podawanej dwa razy na dobę. Badaniem objęto 3746 pacjentów krytycznie chorych, z których 76% stanowili pacjenci z przyczyn medycznych, a pozostali byli poddani zabiegom chirurgicznym. Wszyscy pacjenci zostali skierowani na oddział intensywnej terapii (OIOM) na co najmniej 3 dni, a około 90% wymagało wentylacji mechanicznej.⁴

Pierwotnym punktem końcowym badania PROTECT była proksymalna zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych, wykrywana za pomocą okresowego badania ultradźwiękowego z kompresją. Leczenie produktem było dozwolone przez cały czas pobytu pacjenta w oddziale intensywnej terapii, maksymalnie przez 90 dni. Średni czas trwania badania produktu w obu grupach wynosił 7 dni (rozstęp interkwartylowy: 4 do 12 dni).⁵

Badanie PROTECT nie wykazało istotnej różnicy między dalteparyną a heparyną niefrakcjonowaną w odniesieniu do częstości występowania proksymalnej zakrzepicy żył głębokich (5,1% w grupie pacjentów stosujących dalteparynę oraz 5,8% w grupie pacjentów stosujących heparynę niefrakcjonowaną, współczynnik ryzyka 0,92, 95% CI: 0,68-1,23; p=0,57). Jednak zaobserwowano znaczące, 49% zmniejszenie ryzyka wystąpienia wtórnego punktu końcowego – zatorowości płucnej – w grupie pacjentów stosujących dalteparynę (bezwzględna różnica 1,0%; 95% CI: 0,30-0,88; p=0,01).⁶

W zakresie bezpieczeństwa, nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy grupami w zakresie częstości występowania dużych krwawień (współczynnik ryzyka: 1,00; 95% CI: 0,75-1,34; p=0,98) lub śmiertelności szpitalnej (współczynnik ryzyka: 0,92; 95% CI: 0,80-1,05; p=0,21). Przeprowadzono zaślepioną ocenę zarówno zdarzeń zakrzepowych, jak i krwawień, co zwiększa wiarygodność wyników.⁷

Badanie Parrot (A6301091) – zastosowanie w hemodializie

Badanie Parrot było otwartym badaniem fazy IIIb, które objęło dorosłych pacjentów w wieku od 18 do 85 lat z przewlekłą niewydolnością nerek. Celem badania była optymalizacja protokołu przeciwzakrzepowego w zapobieganiu krzepnięciu krwi w krążeniu pozaustrojowym podczas zabiegów hemodializy. Badanie to dostarczyło dodatkowych danych dotyczących skuteczności dalteparyny sodowej w tej specyficznej populacji pacjentów.⁸

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych dalteparyny sodowej

Dalteparyna sodowa charakteryzuje się selektywnym działaniem anty-Xa, przy stosunkowo mniejszym wpływie na aktywność anty-IIa (antytrombinową) w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną. Stosunek aktywności anty-Xa do anty-IIa jest wyższy niż w przypadku heparyny niefrakcjonowanej, co przekłada się na lepszy profil skuteczności i bezpieczeństwa. Dodatkowo, dalteparyna wykazuje mniejszy wpływ na funkcję płytek krwi, co ogranicza ryzyko krwawień związanych z zaburzeniami pierwotnej hemostazy.⁹

Przeprowadzone badania kliniczne (PREVENT, PROTECT, Parrot) dostarczyły mocnych dowodów na skuteczność dalteparyny sodowej w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej w różnych populacjach pacjentów, w tym u osób internistycznych w stanie ostrym, pacjentów krytycznie chorych oraz pacjentów poddawanych hemodializie. Szczególnie istotne jest wykazane w badaniu PROTECT zmniejszenie ryzyka zatorowości płucnej u pacjentów krytycznie chorych leczonych dalteparyną w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną, przy porównywalnym profilu bezpieczeństwa w zakresie ryzyka krwawień i śmiertelności szpitalnej.¹⁰