Właściwości farmakokinetyczne
Dalteparyna sodowa

Właściwości farmakokinetyczne dalteparyny sodowej

Dalteparyna sodowa (Dalteparinum natricum) jest heparyną drobnocząsteczkową, której moc działania wyrażana jest w międzynarodowych jednostkach anty-Xa, zgodnie z pierwszym Międzynarodowym Standardem dla Heparyn Drobnocząsteczkowych. Jej właściwości farmakokinetyczne charakteryzują się kilkoma kluczowymi parametrami, które determinują jej zachowanie w organizmie po podaniu.¹

Wchłanianie

Całkowita dostępność biologiczna dalteparyny sodowej u zdrowych ochotników, mierzona jako aktywność anty-Xa, wynosi 87 ± 6%. Po podaniu podskórnym zwiększenie dawki z 2 500 do 10 000 j.m. prowadzi do proporcjonalnego zwiększenia wartości AUC (pole pod krzywą stężenia) aktywności anty-Xa w przybliżeniu o jedną trzecią. Ta zależność wskazuje na nieliniową farmakokinetykę dalteparyny w tym zakresie dawkowania.²

Dystrybucja

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa dalteparyny mieści się w zakresie od 40 do 60 ml/kg. Ten parametr wskazuje na ograniczoną dystrybucję leku w organizmie, co jest charakterystyczne dla związków o stosunkowo dużej masie cząsteczkowej i hydrofilnych właściwościach, takich jak heparyny drobnocząsteczkowe.³

Metabolizm

Po podaniu dożylnym dalteparyny w dawkach 40 i 60 j.m./kg, średnie końcowe okresy półtrwania wynoszą odpowiednio 2,1 ± 0,3 i 2,3 ± 0,4 godziny. Natomiast po podaniu podskórnym obserwuje się dłuższe pozorne końcowe okresy półtrwania, wynoszące od 3 do 5 godzin. Ta różnica wynika prawdopodobnie z opóźnienia wchłaniania leku po podaniu podskórnym, co powoduje wydłużenie czasu jego pozostawania w krążeniu.⁴

Wydalanie

Dalteparyna sodowa ulega przede wszystkim wydaleniu przez nerki, jednakże aktywność biologiczna fragmentów wydalanych tą drogą nie została dotychczas dokładnie scharakteryzowana. W moczu wykrywane jest mniej niż 5% aktywności anty-Xa, co sugeruje znaczny metabolizm cząsteczki przed jej wydaleniem lub alternatywne drogi eliminacji. Średni klirens aktywności anty-Xa dalteparyny w osoczu u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczych dawek dożylnych wynosi:

• 24,6 ± 5,4 ml/h/kg po dawce 30 j.m. aktywności anty-Xa/kg
• 15,6 ± 2,4 ml/h/kg po dawce 120 j.m. aktywności anty-Xa/kg

⁵

Odpowiednie średnie okresy półtrwania w fazie dystrybucji wynoszą 1,47 ± 0,3 i 2,5 ± 0,3 godziny, co potwierdza szybką początkową dystrybucję leku w organizmie.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci hemodializowani

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek wymagających hemodializy obserwuje się znacząco wydłużony średni końcowy okres półtrwania aktywności anty-Xa dalteparyny. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 5000 j.m. wynosi on 5,7 ± 2,0 godziny, co jest wartością istotnie wyższą w porównaniu do zdrowych ochotników. Ta różnica wskazuje na możliwość kumulacji dalteparyny w organizmie pacjentów hemodializowanych, co należy uwzględnić w ustalaniu schematu dawkowania w tej grupie chorych.⁷

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka dalteparyny podawanej podskórnie dwa razy na dobę była analizowana u 89 pacjentów pediatrycznych z chorobą nowotworową lub bez niej w ramach dwóch badań klinicznych i jednego badania obserwacyjnego. Profil farmakokinetyczny opisano za pomocą modelu jednokompartmentowego z wchłanianiem i eliminacją o przebiegu liniowym.⁸

Analiza parametrów farmakokinetycznych wykazała, że po skorygowaniu ze względu na masę ciała klirens (CL/F) zmniejsza się wraz z wiekiem, podczas gdy objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vd/F) pozostaje na podobnym poziomie. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji systematycznie wydłuża się wraz z wiekiem pacjentów.⁹

¹⁰

Z przedstawionych danych wynika wyraźna zależność parametrów farmakokinetycznych od wieku pacjentów pediatrycznych. Szczególnie istotne jest znaczące zmniejszenie klirensu (CL/F) z wartości 55,8 ml/h/kg mc. u noworodków do zaledwie 18,8 ml/h/kg mc. u nastolatków, co przekłada się na wydłużenie okresu półtrwania z 2,25 h do 6,28 h w odpowiednich grupach wiekowych. Ta zależność ma istotne implikacje kliniczne i powinna być uwzględniana przy ustalaniu dawkowania dalteparyny sodowej u pacjentów pediatrycznych.¹¹

Znaczenie parametrów farmakokinetycznych

Parametry farmakokinetyczne dalteparyny sodowej, przedstawione we Fragmin, mają istotne znaczenie kliniczne przy ustalaniu schematów dawkowania. Szczególnie istotne jest uwzględnienie różnic w farmakokinetyce u pacjentów hemodializowanych oraz dzieci i młodzieży, gdzie obserwuje się znaczące odchylenia od wartości typowych dla zdrowych dorosłych. Znajomość tych parametrów pozwala na optymalizację terapii przeciwzakrzepowej, szczególnie w populacjach wymagających szczególnej uwagi, jak pacjenci z niewydolnością nerek czy dzieci.¹²