Właściwości farmakodynamiczne
Budezonid

Mechanizm działania budezonidu

Budezonid jest glikokortykosteroidem wykazującym silne miejscowe działanie przeciwzapalne z mniejszą częstością występowania i ciężkością działań niepożądanych niż w przypadku stosowania kortykosteroidów doustnych o działaniu ogólnoustrojowym. Dokładny mechanizm działania glikokortykosteroidów w leczeniu astmy i innych chorób zapalnych nie jest w pełni poznany, jednak wykazano, że budezonid wywiera swoje działanie farmakologiczne poprzez oddziaływanie na wewnątrzkomórkowe receptory glikokortykosteroidowe.¹

Siła działania budezonidu, mierzona jako powinowactwo do receptora glikokortykosteroidowego, jest około 15-krotnie większa niż siła działania prednizolonu, co przekłada się na jego wysoką skuteczność przy mniejszym wpływie ogólnoustrojowym.² Budezonid ulega w znacznym stopniu (około 90%) biotransformacji przy pierwszym przejściu przez wątrobę do metabolitów o niskiej aktywności charakterystycznej dla glikokortykosteroidów.³

Działanie przeciwzapalne

Podstawowym działaniem farmakodynamicznym budezonidu jest jego działanie przeciwzapalne. Budezonid wywołuje liczne efekty na różne komórki i mediatory uczestniczące w procesach zapalnych, w tym:

• Hamowanie tworzenia, gromadzenia i uwalniania mediatorów z komórek tucznych, granulocytów zasadochłonnych i makrofagów⁴
• Zmniejszenie nadmiernej wrażliwości oskrzeli na bodźce egzogenne⁵
• Hamowanie bodźców cholinergicznych, które prowadzi do zmniejszenia wytwarzania wydzieliny⁶
• Uszczelnianie błony nabłonka i śródbłonka⁷
• Zmniejszenie objawów zapalenia (obrzęk, naciek komórkowy)⁸
• Zwiększenie skuteczności beta-2-sympatykomimetyków (działanie permisywne)⁹

Budezonid działa poprzez indukcję specyficznych białek, np. makrokortyny, co stanowi swoisty mechanizm jego działania. Makrokortyna działa poprzez hamowanie enzymu fosfolipazy A2 w procesie przemiany kwasu arachidonowego i zapobiega syntezie mediatorów procesów zapalnych, takich jak leukotrieny.¹⁰ Biosynteza tych białek wymaga czasu, co wyjaśnia opóźnione wystąpienie pełnej skuteczności budezonidu.

Wpływ na komórki zaangażowane w proces zapalny

Budezonid wywiera szeroki zakres działań hamujących na aktywność wielu rodzajów komórek uczestniczących w procesach zapalnych, takich jak:

• Eozynofile
• Makrofagi
• Komórki tuczne
• Limfocyty T
• Neutrofile¹¹

Dodatkowo budezonid hamuje aktywność mediatorów, takich jak:

• Histamina
• Eikozanoidy
• Leukotrieny
• Cytokiny¹²

Budezonid zmniejsza również aktywność cytokin, leukotrienów i chemokin (np. IL-1 do IL-6, RANTES, TNF-α, IFN-γ i GM-CSF), wydzielanych przez komórki procesu zapalnego.¹³

Wpływ na receptory glikokortykosteroidowe

Budezonid wiąże się z receptorami dla glikokortykosteroidów tworząc kompleks, który działa jak czynnik transkrypcyjny, albo przez zmniejszenie liczby (tzw. regulacja w dół) mediatorów prozapalnych, albo przez zwiększenie liczby (regulacja w górę) mediatorów przeciwzapalnych. Uznaje się, że w jednej komórce znajduje się około 10-100 genów reagujących na działanie steroidów.¹⁴

Reaktywność dróg oddechowych

Budezonid działa przeciwzapalnie, co powoduje, że zmniejsza skurcz oskrzeli zarówno we wczesnej, jak i późnej fazie reakcji alergicznej.¹⁵ U pacjentów z nadwrażliwością oskrzeli budezonid zmniejsza wpływ histaminy i metacholiny na drogi oddechowe.¹⁶

W badaniach prowokacyjnych wykazano, że wcześniejsze leczenie budezonidem przez cztery tygodnie powoduje mniejsze zwężenie oskrzeli w natychmiastowych, jak i opóźnionych reakcjach astmatycznych.¹⁷

Skuteczność kliniczna w różnych schorzeniach

Astma

Skuteczność budezonidu w leczeniu astmy została potwierdzona w wielu badaniach klinicznych, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Leczenie budezonidem prowadzi do:

• Poprawy czynności płuc
• Złagodzenia objawów astmy
• Zmniejszenia nadreaktywności oskrzeli
• Zapobiegania zaostrzeniom astmy oskrzelowej¹⁸

Badania wykazały, że im wcześniej zostanie rozpoczęte leczenie budezonidem po wystąpieniu astmy, tym lepszych wyników poprawy czynności płuc można się spodziewać.¹⁹

W badaniu klinicznym porównującym budezonid wziewny i doustny w dawkach, po których biodostępność ogólnoustrojowa była podobna, wykazano statystycznie znaczącą skuteczność budezonidu wziewnego, a nie doustnego, w porównaniu z placebo. Wskazuje to, że działanie lecznicze standardowych dawek budezonidu wziewnego może być w dużym stopniu wyjaśnione przez jego bezpośrednie działanie na układ oddechowy.²⁰

Astma wywołana wysiłkiem

Leczenie budezonidem w postaci wziewnej jest skuteczne w zapobieganiu napadom astmy wywoływanym przez wysiłek.²¹ W przypadku przewlekłego leczenia, budezonid zmniejsza reaktywność dróg oddechowych na histaminę i metacholinę u pacjentów z nadreaktywnością oskrzeli.²²

Zespół krupu

Budezonid wykazuje skuteczność w leczeniu zespołu krupu u dzieci. W randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo wykazano, że budezonid w postaci zawiesiny do nebulizacji powoduje:

• Statystycznie znamienną poprawę punktacji objawów zespołu krupu po 12 oraz po 24 godzinach stosowania
• Poprawę objawów po 2 godzinach od podania w podgrupie pacjentów z początkową punktacją objawów zespołu krupu powyżej 3
• Skrócenie okresu hospitalizacji o około 33%²³

Kolagenowe zapalenie jelita grubego

W randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych placebo wykazano skuteczność budezonidu w leczeniu kolagenowego zapalenia jelita grubego. W badaniu 6-tygodniowym odsetek remisji klinicznej w grupie leczonej budezonidem w dawce 9 mg na dobę był znamiennie wyższy (p <0,001) niż w grupie placebo (86,9% vs. 13,6%). Poprawę histologiczną zaobserwowano u 60,9% pacjentów z grupy leczonej budezonidem i u 4,5% pacjentów w grupie placebo (p <0,001).<sup data-drug="Entocort" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W pierwszym badaniu trwającym 6 tygodni, przydzielono losowo 23 pacjentów do grupy leczonej budezonidem w dawce 9 mg na dobę, a 22 pacjentów do grupy otrzymującej placebo. Odsetek remisji klinicznej w grupie z budezonidem był znamiennie wyższy (p <0,001) niż w grupie placebo (86,9% vs. 13,6%). Poprawę histologiczną zaobserwowano u 14 pacjentów z grupy leczonej budezonidem (60,9%) i u jednego pacjenta w grupie placebo (4,5%; p 24

Limfocytowe zapalenie jelita grubego

W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą z kontrolą placebo u 15 pacjentów z limfocytowym zapaleniem jelita grubego, odpowiedź kliniczną (definiowaną jako co najmniej 50% poprawa w częstości wypróżnień) zaobserwowano u 25% pacjentów w grupie placebo, w porównaniu z 91% pacjentów w grupie otrzymującej budezonid w dawce 9 mg na dobę (p = 0,03).²⁵

Choroba Crohna

W leczeniu choroby Crohna budezonid wykazuje równoważną kliniczną częstość remisji u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną chorobą (wynik CDAI < 450) w porównaniu z prednizolonem w dawce 40 mg, ale w zalecanych dawkach wywiera znacznie słabszy wpływ na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza.<sup data-drug="Xirobud" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W porównaniu z prednizolonem w dawce 40 mg, budezonid wykazuje równoważną kliniczną częstość remisji u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną chorobą (wynik CDAI 26

Wpływ na fizjologię organizmu

Wpływ na czynność kory nadnerczy

Badania budezonidu przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników wykazały zależny od dawki wpływ na stężenie kortyzolu w osoczu i moczu.²⁷ Budezonid podawany wziewnie w zalecanych dawkach powoduje znacznie mniejszy wpływ na czynność kory nadnerczy niż prednizon w dawce 10 mg, co wykazano w testach z ACTH.²⁸

W próbie stymulacji ACTH budezonid w dawkach zalecanych słabiej wpływał na czynność nadnerczy niż prednizolon.²⁹ Szacowana dawka budezonidu konieczna do zmniejszenia stężenia kortyzolu w osoczu w takim stopniu, jak po zastosowaniu 20 mg prednizolonu, wynosi 29 mg – co stanowi trzykrotność maksymalnej dawki dobowej budezonidu.³⁰

Wpływ na wzrost u dzieci

Astma, podobnie jak stosowanie glikokortykosteroidów drogą wziewną, może opóźniać wzrost. Zaobserwowano początkowe niewielkie, ale na ogół przemijające zmniejszenie wzrostu (o około 1 cm), które zazwyczaj występuje w pierwszym roku leczenia.³¹ Dane z długotrwałych badań klinicznych sugerują, że dzieci i młodzież leczone budezonidem w postaci wziewnej osiągały ostatecznie swój przewidywany wzrost w wieku dorosłym.³²

Jednak w długotrwałym podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym, w którym dawka budezonidu na ogół nie była stopniowo zmniejszana do najmniejszej dawki skutecznej, dzieci i młodzież leczone budezonidem w postaci wziewnej były średnio o 1,2 cm niższe w wieku dorosłym niż osoby losowo przypisane do grupy placebo.³³

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą, dotyczącym wpływu na wzrastanie, 229 dzieci przed pokwitaniem w wieku od 4 do 8 lat otrzymywało przez 12 miesięcy budezonid w postaci donosowej w dawce 64 μg raz na dobę lub placebo. Po 12 miesiącach leczenia szybkość wzrastania w grupie otrzymującej budezonid i w grupie otrzymującej placebo była podobna: średnia różnica w szybkości wzrastania (placebo-budezonid) wyniosła 0,27 cm/rok (95% CI: -0,07 do 0,62).³⁴

Wpływ na gęstość kości

W dwuletnich badaniach klinicznych dotyczących zmiany wysycenia mineralnego kości u pacjentów nie leczonych wcześniej steroidami stwierdzono, że budezonid wykazuje słabszy wpływ na zmniejszanie wysycenia mineralnego kości niż prednizolon. Nie wykazano różnicy między grupami pacjentów leczonych już uprzednio steroidami.³⁵

Badania kliniczne i zastosowania terapeutyczne

Skuteczność w leczeniu astmy

Badania kliniczne wykazały, że dodanie formoterolu do budezonidu powoduje poprawę objawów astmy i czynności płuc oraz zmniejszenie liczby zaostrzeń choroby.³⁶ W dwóch 12-tygodniowych badaniach klinicznych wpływ budezonidu z formoterolem na czynność płuc był taki sam, jak wpływ jednocześnie podanych, osobnych produktów leczniczych zawierających formoterol i budezonid oraz większy niż samego budezonidu.³⁷

Po pojedynczej dawce wziewnego budezonidu, podanej za pomocą inhalatora proszkowego, poprawa czynności płuc osiągana jest w ciągu kilku godzin.³⁸ Wykazano, że po zastosowaniu leczniczym inhalowanego doustnie budezonidu, podanego za pomocą inhalatora proszkowego, poprawa czynności płuc osiągana jest w ciągu dwóch dni od rozpoczęcia leczenia, chociaż maksymalne działanie może być osiągnięte dopiero po czterech tygodniach.³⁹

Skuteczność w leczeniu zespołu krupu

W badaniach klinicznych nad zastosowaniem budezonidu w leczeniu zespołu krupu u dzieci wykazano jego znaczącą skuteczność. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym przeprowadzonym u 87 dzieci przyjętych do szpitala z zespołem krupu, podawanie budezonidu w dawce początkowej 2 mg, a następnie 1 mg co 12 godzin, spowodowało:

• Statystycznie znamienną poprawę punktacji objawów krupu po 12 i 24 godzinach
• Poprawę po 2 godzinach od podania u pacjentów z początkową punktacją objawów krupu >3
• Skrócenie okresu hospitalizacji o 33%⁴⁰

W innym badaniu u dzieci z umiarkowanym do ciężkiego zespołem krupu wykazano, że budezonid podawany w dawce 2 mg co 12 godzin powodował statystycznie znamienną poprawę punktacji objawów krupu po 6 godzinach od podania w porównaniu z placebo, a poprawa ta utrzymywała się po 12 i 24 godzinach.⁴¹

Skuteczność w leczeniu zaostrzenia POChP

Kilka badań z użyciem budezonidu w nebulizacji w dawce 4-8 mg/dobę wykazało skuteczność w leczeniu zaostrzeń POChP.⁴²

W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu z pojedynczą ślepą próbą z udziałem 471 pacjentów z ostrymi zaostrzeniami POChP porównano budezonid w nebulizacji w dawce 6 mg/dobę (2 mg trzy razy na dobę) z metyloprednizolonem podawanym dożylnie (40 mg/dobę) przez 10 dni. Skuteczność kliniczna budezonidu w nebulizacji była porównywalna z ogólnoustrojowym metyloprednizolonem w zakresie FEV1, PaCO2 i objawów (CAT).⁴³

Skuteczność w leczeniu zapalenia błony śluzowej nosa

Budezonid w aerozolu do nosa wykazuje skuteczność w leczeniu alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa, zarówno sezonowego, jak i całorocznego. W badaniach klinicznych budezonid podawany donosowo poprawiał istotnie statystycznie w porównaniu z placebo zarówno łączną punktację dla objawów klinicznych (CNSS), jak i wyniki pomiarów szczytowego przepływu wdechowego przez nos (PNIF). Początek działania w odniesieniu do CNSS miał miejsce po 12 godzinach od podania pierwszej dawki, zaś w odniesieniu do PNIF po 48 godzinach.⁴⁴

⁴⁵

Skuteczność budezonidu w połączeniu z formoterolem

W skojarzeniu z formoterolem, budezonid wykazuje działanie addycyjne w odniesieniu do zmniejszenia liczby zaostrzeń astmy. Szczególne właściwości budezonidu i formoterolu pozwalają na stosowanie ich połączenia w leczeniu podtrzymującym i doraźnym lub w podtrzymującym leczeniu astmy.⁴⁶

Wykazano, że podtrzymujące i doraźne leczenie budezonidem z formoterolem powoduje statystycznie istotne i klinicznie znaczące zmniejszenie liczby ciężkich zaostrzeń w porównaniu z innymi schematami leczenia w kilku dużych badaniach klinicznych.⁴⁷

W kontekście POChP, w dwóch 12-miesięcznych badaniach oceniano wpływ na czynność płuc i częstość zaostrzeń choroby (definiowanych jako cykle leczenia doustnymi steroidami i/lub antybiotykami i/lub hospitalizacja) u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią POChP. Średnia liczba zaostrzeń w roku była istotnie mniejsza po zastosowaniu budezonidu z formoterolem w porównaniu z grupą stosującą sam formoterol lub placebo (średnio 1,4 w porównaniu z 1,8-1,9 w grupie placebo lub formoterolu).<sup data-drug="Symbicort Turbuhaler" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dwóch trwających 12 miesięcy badaniach oceniano wpływ na czynność płuc i częstość zaostrzeń choroby (definiowanych jako cykle leczenia doustnymi steroidami i (lub) antybiotykami i (lub) hospitalizacja) u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią POChP. Kryterium włączenia do obu badań była wartość FEV1 48