Właściwości farmakokinetyczne
Budezonid

Właściwości farmakokinetyczne budezonidu

Budezonid to glikokortykosteroid szeroko stosowany w leczeniu chorób zapalnych dróg oddechowych, takich jak astma oskrzelowa, przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), a także w leczeniu chorób zapalnych jelit. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tej substancji na podstawie danych z charakterystyk produktów leczniczych zawierających budezonid w różnych postaciach farmaceutycznych.¹

Wchłanianie

Proces wchłaniania budezonidu różni się w zależności od drogi podania. Poniżej przedstawiono charakterystykę wchłaniania dla poszczególnych form podania:²

Podanie wziewne – budezonid podany wziewnie jest szybko wchłaniany i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 30 minut po inhalacji. W badaniach klinicznych średnia depozycja budezonidu w płucach po podaniu wziewnym z użyciem inhalatora proszkowego wynosiła od 32% do 44% dostarczonej dawki. Biodostępność ogólnoustrojowa wynosi około 49% dostarczonej dawki.³ U dzieci w wieku 6-16 lat depozycja płucna zmniejsza się w podobnym stopniu jak u pacjentów dorosłych po podaniu takiej samej dawki.⁴

Po inhalacjach z użyciem inhalatora Pulmicort Turbuhaler, maksymalne stężenia budezonidu w osoczu (4,0 nmol/l po przyjęciu dawki 800 µg) występują w czasie do 30 minut.⁵

Podanie w postaci zawiesiny do nebulizacji – u osób dorosłych ogólnoustrojowa biodostępność budezonidu po podaniu w postaci zawiesiny do nebulizacji za pomocą nebulizatora pneumatycznego wynosi około 15% dawki nominalnej oraz 40% do 70% dawki dostarczonej pacjentowi. Niewielka ilość leku dostępna ogólnoustrojowo pochodzi z połkniętej części leku. Po podaniu dawki wynoszącej 2 mg maksymalne stężenie leku w osoczu występuje około 10 do 30 minut po rozpoczęciu nebulizacji i wynosi około 4 nmol/l.⁶

Podanie doustne – po doustnym podaniu czystego, zmikronizowanego budezonidu, wchłanianie wydaje się być całkowite. Po zażyciu kapsułek o przedłużonym uwalnianiu (np. Entocort) budezonid wchłania się głównie w jelicie krętym i okrężnicy wstępującej. Biodostępność budezonidu u pacjentów z czynną chorobą Crohna wynosi od 12 do 20%. U zdrowych ochotników biodostępność budezonidu po zażyciu produktu Entocort wynosi od 9 do 12%.⁷

Podanie donosowe – biodostępność ogólnoustrojowa budezonidu w odniesieniu do dawki odmierzonej po podaniu budezonidu w postaci aerozolu do nosa wynosi 33%. U dorosłych maksymalne stężenie w osoczu po podaniu 256 mikrogramów budezonidu w postaci aerozolu do nosa wynosi 0,64 nmol/l i występuje w ciągu 0,7 godziny.⁸

Dystrybucja

Objętość dystrybucji budezonidu wynosi około 3 l/kg masy ciała. Budezonid wiąże się z białkami osocza w mniej więcej 85-90%.^{9 10}

W badaniach na zwierzętach stwierdzono duże stężenia budezonidu w śledzionie, węzłach chłonnych, grasicy, korze nadnerczy, narządach płciowych oraz oskrzelach. U myszy budezonid przenika przez barierę łożyskową. Budezonid przenika również do mleka matki.¹¹

Po podaniu doustnym 9 mg (3 kapsułki) produktu Entocort maksymalne stężenie w surowicy występuje po 3 godzinach do 5 godzin i wynosi od 5 do 10 nmol/l.¹²

Metabolizm

Budezonid podlega intensywnemu metabolizmowi, głównie w wątrobie. W wyniku efektu pierwszego przejścia przez wątrobę, budezonid w znacznym stopniu (około 90%) podlega przemianie do metabolitów o małej aktywności glikokortykosteroidowej.¹³

Aktywność glikokortykosteroidowa głównych metabolitów budezonidu – 6β-hydroksybudezonidu i 16α-hydroksyprednizolonu wynosi mniej niż 1% aktywności budezonidu. Budezonid jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4, wchodzący w skład układu enzymatycznego cytochromu P450.¹⁴

Budezonid występuje jako mieszanina dwóch epimerów (22R i 22S). W badaniach powinowactwa do receptorów glikokortykosteroidowych stwierdzono, że epimer 22R wykazuje dwa razy większą aktywność niż epimer 22S. Między tymi epimerami budezonidu nie zachodzi interkonwersja.^{15 16}

Budezonid nie jest metabolizowany w płucach.¹⁷ Około 20 minut po przyjęciu wziewnym, budezonid tworzy estry z wewnątrzkomórkowymi kwasami tłuszczowymi w wyniku odwracalnego sprzęgania, przedłużając w ten sposób miejscowe przeciwzapalne działanie leku w płucach.¹⁸

Eliminacja

Metabolity budezonidu są wydalane w postaci wolnej lub sprzężonej, przede wszystkim przez nerki. Budezonid w postaci niezmienionej nie jest wykrywany w moczu.¹⁹

U zdrowych, dorosłych osób budezonid ma duży klirens układowy (około 1,2 l/min), a końcowy okres półtrwania budezonidu po podaniu dożylnym wynosi około 2-3 godziny.^{20 21}

Po podaniu wziewnym, okres półtrwania budezonidu wynosi około 4 godzin.²² Klirens budezonidu jest duży (około 1,2 l/min).²³

Eliminacja budezonidu jest ograniczana szybkością wchłaniania. Oznacza to, że okres półtrwania eliminacji zależy od postaci farmaceutycznej i drogi podania.^{24 25}

U dzieci okres półtrwania eliminacji z osocza jest znacznie krótszy niż u pacjentów dorosłych.²⁶

Liniowość lub nieliniowość

Kinetyka budezonidu stosowanego w dawkach leczniczych jest proporcjonalna do dawki.^{27 28 29}

Ekspozycja ogólnoustrojowa zarówno na budezonid, jak i formoterol wykazuje liniową zależność od zastosowanej dawki.^{30 31}

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież

Poniżej przedstawione są specyficzne właściwości farmakokinetyczne budezonidu u dzieci:

• U dzieci z astmą w wieku 4-6 lat ogólnoustrojowy klirens budezonidu wynosi około 0,5 l/min.³²
• W przeliczeniu na kilogram masy ciała klirens u dzieci jest w przybliżeniu o 50% większy niż u dorosłych.³³
• U dzieci chorych na astmę końcowy okres półtrwania budezonidu po inhalacji wynosi w przybliżeniu 2,3 godziny i jest prawie taki sam jak okres półtrwania u dorosłych zdrowych ochotników.³⁴
• U dzieci z astmą w wieku 4-6 lat ogólnoustrojowa dostępność budezonidu po podaniu budezonidu w postaci zawiesiny do nebulizacji za pomocą nebulizatora pneumatycznego wynosi w przybliżeniu 6% dawki nominalnej oraz 26% dawki dostarczonej pacjentowi.³⁵
• Ogólnoustrojowa biodostępność u dzieci jest w przybliżeniu o połowę mniejsza niż u dorosłych.³⁶

Po podaniu dawki 1 mg dzieciom w wieku 4 do 6 lat, chorującym na astmę, maksymalne stężenie w osoczu występuje około 20 minut po rozpoczęciu nebulizacji i wynosi około 2,4 nmol/l. Ekspozycja na budezonid (Cmax i AUC) u dzieci w wieku 4 do 6 lat po jednorazowym podaniu dawki 1 mg leku w nebulizacji jest porównywalna do ekspozycji obserwowanej u dorosłych, którym podawano taką samą dawkę dostarczoną za pomocą takiego samego zestawu do nebulizacji.³⁷

U dzieci chorych na astmę leczonych z zastosowaniem produktu Pulmicort Turbuhaler (800 µg w dawce pojedynczej), stężenie w osoczu osiągało wartość maksymalną Cmax (4,85 nmol/l) po 13,8 minutach po inhalacji, a następnie zmniejszało się szybko; pole powierzchni pod krzywą zmian stężenia w czasie (AUC) wynosiło 10,3 nmol h/l. Wartość AUC u dzieci jest w zasadzie porównywalna z obserwowaną u osób dorosłych podczas stosowania tej samej dawki, jednakże wartość Cmax jest zwykle większa u dzieci. Depozycja płucna u dzieci (31% dawki odmierzonej) jest podobna do stwierdzanej u zdrowych osób dorosłych (34% dawki odmierzonej).³⁸

W badaniu porównującym farmakokinetykę kapsułek produktu Entocort u 8 dzieci (w wieku od 9 do 14 lat) i 6 dorosłych, stosowanie 9 mg produktu Entocort w postaci kapsułek przez 7 dni zwiększyło ogólnoustrojowe wystawienie na działanie budezonidu (AUC), które u dzieci było 17% większe niż u dorosłych, z maksymalnym stężeniem (Cmax) 50% większym u dzieci niż dorosłych.³⁹

Pole powierzchni pod krzywą (AUC) po podaniu 256 mikrogramów budezonidu w postaci aerozolu do nosa ma u dzieci wartość 5,5 nmol*h/l, co wskazuje na większą ekspozycję ogólnoustrojową niż u dorosłych. W zalecanych dawkach farmakokinetyka budezonidu jest proporcjonalna do dawki, a stężenie w osoczu koreluje z masą ciała pacjenta.⁴⁰

Pacjenci z niewydolnością nerek

Farmakokinetyka budezonidu u pacjentów z niewydolnością nerek nie jest w pełni znana.^{41 42}

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Ekspozycja na budezonid może być zwiększona u pacjentów z chorobami wątroby.^{43 44}

Ponieważ budezonid jest metabolizowany głównie w wątrobie, ekspozycja ogólnoustrojowa na budezonid może być zwiększona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.^{45 46}

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma szczegółowych danych dotyczących farmakokinetyki budezonidu u osób w podeszłym wieku. Jednak w większości charakterystyk produktów leczniczych zawierających budezonid nie wskazano na istotne różnice w farmakokinetyce u pacjentów starszych.⁴⁷

Interakcje farmakokinetyczne

Budezonid jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a leki, które wpływają na aktywność tego enzymu, mogą wpływać na metabolizm budezonidu. W badaniach klinicznych wykazano, że silne inhibitory CYP3A4 mogą znacząco zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na budezonid.

Ketokonazol podawany dwa razy na dobę w dawce 100 mg zwiększał średnio o 7,8-krotnie stężenie jednocześnie podawanego doustnie budezonidu (w pojedynczej dawce 10 mg) w osoczu. Nie ma informacji o tej interakcji dla wziewnego budezonidu, ale można oczekiwać znacznego zwiększenia stężenia w osoczu.⁴⁸

Parametry farmakokinetyczne budezonidu – podsumowanie

^{49 50 51 52 53 54}