Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Budezonid

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie budezonidu

Budezonid, jako substancja należąca do grupy glikokortykosteroidów, był przedmiotem licznych badań przedklinicznych oceniających jego bezpieczeństwo stosowania. Badania te obejmowały aspekty toksyczności ostrej i przewlekłej, działania mutagennego i rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące przedklinicznych badań bezpieczeństwa budezonidu.

Toksyczność ostra, podostra i przewlekła

W badaniach toksyczności ostrej i przewlekłej wykazano, że ogólne działanie budezonidu na organizm (np. zmniejszenie przyrostu masy ciała, zanik kory nadnerczy i tkanki limfoidalnej) jest w porównaniu z działaniem innych glikokortykosteroidów mniejsze lub podobne.¹ Budezonid był stosowany u psów i szczurów w postaci inhalacji przez okres 12 miesięcy. Nawet w dawkach 10-40 krotnie większych niż dawki lecznicze nie zaobserwowano wystąpienia toksyczności miejscowej w drogach oddechowych.²³

Badania przedkliniczne wykazały, że wywierane przez budezonid działania, takie jak zwiększenie masy ciała, zanik kory nadnerczy i grasicy oraz wpływ na liczbę leukocytów, są łagodniejsze lub podobne w porównaniu z innymi glikokortykosteroidami.⁴ U szczurów po wielokrotnym podaniu budezonidu doustnie (w dawce porównywalnej do stosowanej u ludzi) obserwowano zmniejszenie liczby leukocytów (zwłaszcza limfocytów) oraz zanik grasicy.⁵

Podczas długotrwałego podawania (przez 104 tygodnie) u samic szczurów stwierdzano zmniejszenie hematokrytu, hemoglobiny i zmniejszenie liczby erytrocytów. W grupie otrzymującej tę samą dawkę obserwowano tendencję do zwiększenia liczby neutrofili oraz zmniejszenia liczby limfocytów, eozynofili i normocytów. Istotne statystycznie zmniejszenie liczby limfocytów (działanie immunosupresyjne) i nieznaczne zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej stwierdzano jedynie u samców szczurów.⁶

U psów obserwowano: zmniejszenie hematokrytu, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej i aminotransferazy alaninowej, zanik nadnerczy i układu limfatycznego, zwiększoną zawartość tłuszczu w mięśniu sercowym oraz zwiększoną zawartość glikogenu w wątrobie (hepatomegalia).⁷

Budezonid podawany podskórnie w dawce 5 mikrogramów/kg mc./dobę przez 14 dni samicom i samcom szczura nie zmieniał stanu klinicznego zwierząt, parametrów biochemicznych krwi i moczu, wyników badań hematologicznych lub histopatologicznych. Budezonid podawany szczurom w dawce 20 mikrogramów/kg mc./dobę zmniejszał przyrost masy ciała, zwiększał liczbę erytrocytów i stężenie hemoglobiny we krwi, zmniejszał liczbę limfocytów i nieznacznie wydłużał czas protrombinowy. Zmniejszał również masę nadnerczy. Po podawaniu budezonidu w dawce 80 mikrogramów/kg mc./dobę obserwowano jeszcze większe zmniejszenie masy nadnerczy i śledziony, niewielką wakuolizację hepatocytów i zmniejszoną liczbę limfocytów w węzłach chłonnych. Jednak nawet po tej dawce długość życia nie była skrócona.⁸

Działalnie mutagenne i rakotwórcze

W wielu badaniach in vitro i in vivo budezonid nie wykazywał działania mutagennego.⁹¹⁰ W zestawie testów in vitro i in vivo określających mutagenność wykazano, że budezonid nie ma właściwości mutagennych.¹¹¹²

Zwiększenie częstości występowania glejaków mózgu u samców szczurów w badaniu rakotwórczości nie zostało zweryfikowane w powtórnym badaniu, w którym częstość występowania glejaków nie różniła się pomiędzy grupami stosującymi aktywne leczenie (budezonid, prednizolon, acetonid triamcynolonu) i grupami kontrolnymi.¹³¹⁴¹⁵

Zmiany w wątrobie (pierwotne nowotwory wątrobowokomórkowe) występujące u samców szczurów w pierwszym badaniu rakotwórczości zostały ponownie zaobserwowane w podobnym zakresie w powtórnym badaniu z zastosowaniem budezonidu, jak również w odniesieniu do glikokortykosteroidów.¹⁶ Wyniki te najprawdopodobniej są związane z działaniem receptorowym, a zatem są skutkiem działania tej grupy leków.¹⁷¹⁸

W badaniu na szczurach przy podawaniu przewlekłym budezonidu obserwowano nieznacznie zwiększoną liczbę ognisk z komórek bazofilowych w wątrobie, a w badaniach rakotwórczości obserwowano zwiększoną częstość występowania pierwotnych nowotworów wywodzących się z komórek wątroby, gwiaździaków (u samców szczura) i nowotworów sutka (u samic szczura). Występowanie tych nowotworów jest prawdopodobnie związane z działaniem specyficznego receptora hormonów steroidowych, zwiększonym obciążeniem metabolicznym i działaniem anabolicznym na wątrobę, a więc działaniami, które znane są również z badań na szczurach prowadzonych z innymi glikokortykosteroidami, a zatem odzwierciedlają skutek działania klasy leków u tych gatunków.¹⁹

Wykazano, że budezonid podawany doustnie zwiększał częstość występowania guzów wątroby u samców szczura rozpoczynających leczenie dawkami wynoszącymi 25 mikrogramów/kg mc./dobę. Działania te były również obserwowane w badaniu przedłużonej obserwacji z zastosowaniem innych steroidów (prednizolonu i acetonidu triamcynolonu) i uważa się je za działanie związane z podawaniem leków z grupy kortykosteroidów.²⁰²¹

Dotychczas nie zaobserwowano podobnego działania u ludzi.²²²³ Z dostępnego doświadczenia klinicznego wynika, że nic nie wskazuje na to, że budezonid lub inne glikokortykosteroidy powodowały glejaki mózgu lub pierwotne nowotwory wątrobowokomórkowe u ludzi.²⁴ Dotychczasowe doświadczenie kliniczne nie wskazuje, aby budezonid powodował glejaki mózgu lub inne pierwotne nowotwory u ludzi.²⁵

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania na zwierzętach dotyczące reprodukcji wykazały, że kortykosteroidy (takie jak budezonid) powodują wady rozwojowe (rozszczep podniebienia, zniekształcenia układu kostnego).²⁶²⁷ Nie wydaje się jednak, aby wyniki tych doświadczeń na zwierzętach można było odnieść do ludzi otrzymujących zalecane dawki.²⁸

W badaniach wpływu na rozród prowadzonych na zwierzętach kortykosteroidy powodowały wady rozwojowe (np. rozszczep podniebienia, deformacje układu kostnego).²⁹ Do tej pory nie wyjaśniono klinicznego znaczenia tych wyników.³⁰ U gryzoni budezonid wykazywał działanie, które było już znane w przypadku innych glikokortykosteroidów. Jednak, w porównaniu z innymi miejscowo stosowanymi kortykosteroidami, wpływ ten był często słabszy w przypadku budezonidu.³¹

W badaniach dotyczących reprodukcji u zwierząt wykazano, że kortykosteroidy, takie jak budezonid, powodują wady rozwojowe (rozszczep podniebienia, wady szkieletu). Jednakże wyniki badań na zwierzętach wydają się nie wykazywać znaczenia u ludzi po podaniu dawek zalecanych.³²³³

W przeprowadzonych badaniach wpływu na rozrodczość u zwierząt glikokortykosteroidy, takie jak budezonid, mogą zwiększać ryzyko występowania zniekształceń płodów (rozszczep podniebienia, deformacje układu kostnego). Nie wydaje się, żeby wyniki badań na zwierzętach w zakresie dawek zalecanych mogły być odnoszone do ludzi.^34353637

Nie obserwowano działania teratogennego u szczurów po podawaniu budezonidu w inhalacjach w dawkach do 250 mikrogramów/kg mc./dobę. W przeciwieństwie do tego, dawki podskórne 500 mikrogramów/kg mc./dobę powodowały zwiększone ryzyko poronienia, zmniejszenie masy ciała płodu i zaburzenia rozwoju kości.³⁸

U szczurów, którym budezonid podawano wziewnie w dawce 0,25 mikrogramów/kg mc. nie obserwowano działań teratogennych. Budezonid podawany podskórnie miał działanie teratogenne w dawkach większych lub równych 100 mikrogramów/kg mc./dobę u szczurów oraz większych lub równych 5 mikrogramów/kg mc./dobę u królików przy marginesie ekspozycji u matki stanowiącym odpowiednio 2,4- i 0,24-krotność maksymalnej dawki wziewnej 400 mikrogramów/dobę stosowanej u ludzi, ustalanej w oparciu o powierzchnię ciała.³⁹⁴⁰

U szczurów otrzymujących budezonid podskórnie w badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego nie stwierdzono wpływu leku na ciężarne samice lub ich potomstwo. Podobnie jak w przypadku innych glikokortykosteroidów, wykazano, że u szczurów budezonid podawany podskórnie ma działanie teratogenne i toksyczne na płód (zmniejszona żywotność młodych). Toksyczne działanie na płód obserwowano również u królików (spowolnienie tempa wzrostu i zgon płodu obserwowany po podaniu dawek toksycznych dla matki). Budezonid podawany podskórnie nie wykazywał niekorzystnego wpływu na płodność u szczurów.⁴¹⁴²

Badania wpływu formoterolu na rozrodczość zwierząt wykazały nieco zmniejszoną płodność u samców szczura przy dużej ekspozycji ogólnoustrojowej, mniejszą liczbę implantacji zarodków, zmniejszenie przeżywalności młodych we wczesnym okresie po urodzeniu i zmniejszenie masy urodzeniowej przy ekspozycjach ogólnoustrojowych znacznie większych niż osiągane w warunkach klinicznych.⁴³⁴⁴ Jednak nie wydaje się, aby wyniki tych doświadczeń na zwierzętach miały znaczenie dla ludzi.⁴⁵⁴⁶

Badania dotyczące wpływu formoterolu na reprodukcję u zwierząt wykazały nieznaczną redukcję płodności u samców szczurów przy dużej ekspozycji ustrojowej i problemy z implantacją, a także obniżone przeżycie postnatalne i urodzeniową masę ciała przy ekspozycjach ustrojowych istotnie wyższych niż osiągane w trakcie stosowania klinicznego. Jednakże wyniki badań na zwierzętach wydają się nie mieć znaczenia wśród ludzi.⁴⁷⁴⁸

Wyniki badań na zwierzętach wykazały również związek między ekspozycją na mniejsze niż teratogenne dawki glikokortykosteroidów w okresie prenatalnym a zwiększonym ryzykiem opóźnienia wewnątrzmacicznego rozwoju płodu, chorób układu krążenia w wieku dorosłym, trwałych zmian w ilości receptorów glikokortykosteroidowych, zmian w metabolizmie i działaniu neuroprzekaźników, a także zmian w zachowaniu.⁴⁹

Badania na zwierzętach wykazały również, że podawanie syntetycznych glikokortykosteroidów w trakcie ciąży może prowadzić do zwiększenia ryzyka wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu i może się przyczynić do rozwoju chorób układu krążenia i (lub) metabolicznych u dorosłych zwierząt, a także do stałej zmiany gęstości receptorów glikokortykosteroidów, obrotu neuroprzekaźników i zmian w zachowaniu.⁵⁰

Badania przedkliniczne w przypadku innych postaci budezonidu

Przedkliniczne pomostowe badanie toksykologiczne i toksykokinetyczne przeprowadzone na makakach jawajskich (cynomolgous monkeys), porównujące tabletki Cortiment MMX z istniejącą postacią budezonidu o przedłużonym uwalnianiu (Entocort EC, 3 mg, kapsułki, AstraZeneca) potwierdziło, że tabletki Cortiment MMX powodują opóźnienie narażenia maksymalnego i mniejsze narażenie całkowite w porównaniu z istniejącą postacią budezonidu, zachowując porównywalny profil toksykologiczny.⁵¹

Badania swoistej tolerancji podczas inhalacji wykazały dobrą tolerancję miejscową budezonidu z gazem nośnym HFA-134a. Gaz nośny HFA 134a nie wykazywał żadnych działań toksycznych, nawet wówczas, gdy stosowano go w nebulizacji u różnych gatunków zwierząt codziennie przez okres do 2 lat w stężeniach znacznie większych od stężeń zalecanych do stosowania u ludzi. Badania nad wpływem gazu nośnego HFA-134a na czynności rozrodcze oraz rozwój zarodka i płodu zwierząt nie wykazały żadnych klinicznie istotnych działań niepożądanych. Z tego względu, jest mało prawdopodobne, aby te działania niepożądane mogły wystąpić u ludzi.⁵²

Dane niekliniczne z zastosowaniem budezonidu, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.⁵³